ANAFILOTOKSIN: JENIS, FUNGSI DAN RESEPTOR - BIOLOGI - 2025

The Anafilatoksin adalah fragmen peptida berat molekul rendah yang dihasilkan oleh aktivasi sistem komplemen. Mereka sangat hidrofilik, dengan struktur alfa heliks yang dihubungkan oleh 3 jembatan disulfida.

Mereka diaktifkan secara proteolitik dengan pembelahan di situs tertentu, membentuk fragmen a dan b. Peptida ini mengikat reseptor spesifik yang diekspresikan pada permukaan sel dan memperkuat berbagai reaksi inflamasi, bertindak sebagai penggerak sel.

Protein anafilotoksin C5a. Oleh Jawahar Swaminathan dan staf MSD di European Bioinformatics Institute, dari Wikimedia Commons.

Fungsi efektornya meliputi kemotaksis, pelepasan mediator inflamasi, dan aktivasi granulosit, sel mast, dan makrofag. Baru-baru ini, juga telah ditunjukkan bahwa anaflatoksin dihasilkan secara lokal di dalam jaringan dengan adanya patogen.

Jenis

Anafilotoksin termasuk peptida C3a, C5a, dan C4a. Ini adalah fragmen pembelahan bermassa molekul rendah (~ 10 kDa) dari rantai α komponen pelengkap C3, C4, dan C5, masing-masing, yang dilepaskan selama aktivasi komplemen.

Namun, perlu dicatat bahwa untuk C4a, hanya ditunjukkan bahwa ia mengikat reseptornya dengan afinitas rendah dan tidak ada reseptor spesifik untuk itu yang telah diidentifikasi.

Pada bagiannya, C5a adalah yang paling kuat dari peptida ini, yaitu meningkatkan peradangan dan merupakan atraktan kemo yang kuat untuk neutrofil, makrofag, dan monosit.

Meskipun vertebrata yang lebih rendah memiliki sistem komplemen yang diyakini berfungsi serupa dengan mamalia, reseptor anaflatoksin belum pernah dikarakterisasi sebelumnya pada vertebrata non-mamalia.

fitur

Anafilotoksin dihasilkan dari pembelahan enzimatik selama aktivasi komplemen melalui jalur klasik, lektin, atau alternatif.

Dalam kaskade aktivasi komplemen, pemecahan C3 atau C5 oleh konverter C3 atau C5 mengarah pada pembentukan fragmen besar, C3b atau C5b, dan fragmen peptida kecil, C3a atau C5a.

C3b dan C5b melanjutkan kaskade aktivasi komplemen pada permukaan mikroba atau sel, sedangkan C3a dan C5a dilepaskan dalam fase fluida untuk bertindak sebagai anaflatoksin, yang memediasi berbagai aksi biologis.

Mereka meningkatkan permeabilitas vaskular, merangsang kontraksi otot polos dan mendorong pelepasan histamin dari sel mast dan butiran sekretori dari granulosit dan makrofag.

Lebih lanjut, C5a, salah satu peptida yang paling kuat, adalah chemoattractant yang kuat untuk neutrofil dan leukosit lainnya.

Sifat kemoatraktan belum dikaitkan dengan C4a, sedangkan C3a tampaknya menargetkan terutama eosinofil, sel mast, dan sel induk hemopoietik, kontraksi otot polos, peningkatan permeabilitas kapiler darah, dan bahkan syok anafilaksis.

Ringkasan jalur aktivasi kaskade komplemen. Oleh Perhelion, dari Wikimedia Commons.
.

Asosiasi C5a dan C3a dengan patogenesis

Meskipun inflamasi yang dimediasi oleh C5a dan C3a memainkan peran penting dalam pengendalian infeksi, sejumlah studi klinis telah menunjukkan bahwa keduanya juga terkait dengan patogenesis berbagai penyakit inflamasi dan autoimun seperti sepsis, lupus eritematosus sistemik (SLE) , keguguran, sindrom antibodi antifosfolipid (APS), iskemia dan asma.

Dengan demikian, telah disarankan bahwa menyerang reseptor dan / atau ligan C5a dan C3a dapat mengurangi respon inflamasi yang tidak diinginkan, serta kerusakan jaringan pada kondisi patologis tertentu. C5a dan C3a dapat menjadi target terapi yang efisien.

Penerima

Secara umum, anaflatoksin mengerahkan sebagian besar aktivitas biologis melalui pengikatan tiga reseptor terkait, yaitu; reseptor C3a, reseptor C5a dan reseptor mirip C5a, C5L2.

Pada manusia, tiga jenis reseptor transmembran telah diidentifikasi yang memediasi aksi anaphylatoxins: C3aR, yang secara spesifik berikatan dengan C3a; yang C5aR, yang mengikat ke C5a; dan C5L2, di mana ketiga anaflatoksin dapat menjadi ligan.

Dua reseptor pertama digabungkan ke protein G regulator, sedangkan reseptor C5L2 telah terbukti salah berpasangan dengan jalur pensinyalan yang dimediasi protein G.

Distribusi reseptor ini tidak terbatas pada leukosit. Mereka juga diekspresikan dalam banyak jenis sel non-myeloid, termasuk hepatosit, sel epitel paru, sel endotel, astrosit otak, dan sel mikroglia.

Pada tipe sel ini, mereka dapat memediasi partisipasi anaflatoksin dalam berbagai kondisi neurologis vaskular, paru, regeneratif, dan degeneratif.

Jika anaflatoksin tidak berikatan dengan reseptornya, mereka dengan cepat dicerna oleh karboksipeptidase plasma, yang menghilangkan residu arginin terminal-C dari setiap peptida.

Turunan arginin tidak aktif atau memiliki aktivitas 10 hingga 1000 kali lebih rendah dari peptida asli.

Sistem pelengkap pada vertebrata bawah

Vertebrata yang lebih rendah, seperti reptilia, amfibi, dan ikan, memiliki sistem komplemen yang, dalam banyak hal, secara fungsional dianggap mirip dengan mamalia.

Respon imun pelindung yang dimediasi komplemen, seperti sitolisis dan opsonisasi, telah dibuktikan pada beberapa hewan ini.

Baru-baru ini, C3a dari tunicate Ciona intestinalis telah terbukti memiliki aktivitas kemotaktik untuk hemosit tunicate, menunjukkan adanya reseptor C3aR pada hewan ini.

Protochordata, pada bagiannya, mungkin tidak memiliki C4a dan C5a, sehingga diyakini bahwa jalur aktivasi komplemen klasik, yang menghasilkan C4a dan jalur litik, yang menghasilkan C5a, tidak ada pada hewan ini.

Namun, ikan gnathostomous memiliki semua jalur aktivasi komplemen yang diketahui, dan molekul C3, C4 dan C5 telah diidentifikasi dari beberapa spesies ikan. Menariknya, ikan memiliki banyak isoform dari beberapa komponen pelengkap, termasuk C3, C2 / Bf, C4, dan C5.

Meskipun fungsi yang berbeda telah disarankan untuk isoform C3, masih harus ditentukan apakah ada reseptor yang berbeda untuk isoform ini.

Referensi

1. Dari Yang. Anaflatoksin. Buku Pegangan Peptida Aktif Secara Biologis.pp.625-630 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-9.00085-3
2. Gennaro R, Simonic T, Negri A, Mottola C, Secchi C, Ronchi S, Romeo D. C5a fragmen komplemen sapi. Pemurnian, bioassay, urutan asam amino dan studi struktural lainnya. Jurnal Biokimia Eropa. 1986; 155 (1): 77-86.
3. Holland CH, Lambris JD. Reseptor Anaflatoksin C5a Fungsional dalam Spesies Teleost. Jurnal Imunologi. 2004; 172 (1): 349-355.
4. Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. Peran Anaphylatoxins dalam Kesehatan dan Penyakit. Imunologi molekuler. 2009; 46 (14): 2753-2766.
5. Ogata RT, Rosa PA, Zepf NE. Urutan gen untuk komponen pelengkap tikus C4. Jurnal Kimia Biologi. 1989, 264 (28): 16565-16572.
6. Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. Peran anaphylatoxins C3a dan C5a dalam mengatur respon imun bawaan dan adaptif. Target Obat Peradangan & Alergi. 2009; 8 (3): 236-246.