HEPARAN SULFAT: FUNGSI, SINTESIS, HUBUNGAN DENGAN PENYAKIT - BIOLOGI - 2025

The sulfat heparan adalah matriks ekstraselular proteoglikan. Selain itu, itu ada di permukaan sel berbagai sel, termasuk fibroblas kulit dan dinding aorta. Heparan sulfat dapat ditemukan dalam bentuk bebas atau dengan membuat berbagai proteoglikan heparan sulfat (HSPG).

Di antara HSPG yang diketahui adalah HSPG yang merupakan bagian dari membran sel (syndecanes), HSPG yang ditambatkan ke membran sel (glypicans) dan yang menyusun matriks ekstraseluler (perlecan, agrin dan kolagen XVIII).

Struktur kimia heparan sulfat: Sumber: Roland Mattern

Heparan sulfat, seperti heparin, adalah bagian dari keluarga glikosaminoglikan. Faktanya, mereka secara struktural sangat mirip, tetapi perbedaan kecil membuat mereka memiliki fungsi yang berbeda.

Ini terdiri dari unit asam D-glukuronat yang melimpah dengan subunit N-asetilglukosamin berulang kali dan bergantian. Ini juga mengandung residu D-glukosamin yang dapat disulfasi atau diasetilasi.

Sulfat heparan mampu mengikat sangat spesifik pada protein tertentu, ini disebut HSBP untuk akronimnya dalam bahasa Inggris (Heparan Sulfate-Binding Proteins).

HSBP adalah sekumpulan protein heterogen, masing-masing terkait dengan proses fisiologis yang berbeda seperti: sistem kekebalan, protein struktural dari matriks ekstraseluler, penggandengan sel, morfogenesis, metabolisme lipid atau perbaikan sel, antara lain.

Dalam pengertian ini, beberapa struktur yang mengikat sulfat heparan dapat disebutkan: sitokin, kemokin, faktor koagulasi, faktor pertumbuhan, protein komplemen, serat kolagen, vitronektin, fibronektin, reseptor transmembran (TLR4) atau protein adhesi sel, antara lain.

fitur

Heparan sulfat dalam matriks ekstraseluler mampu berinteraksi dengan berbagai molekul, seperti protein dari matriks itu sendiri dan faktor pertumbuhan.

Heparan sulfat dikatakan bertindak sebagai 1) bebas 2) atau melekat pada HSBPs dalam matriks ekstraseluler atau pada permukaan membran sel, tergantung keadaan dan kebutuhan.

Ketika ia bertindak secara bebas, itu fragmen mengadopsi bentuk yang dapat larut. Heparan sulfat berguna dalam proses inflamasi atau kerusakan jaringan, sehingga berkontribusi pada perbaikan jaringan dalam kondisi fisiologis.

Pada tingkat sel dendritik, ia mampu mengikat dan mengaktifkan reseptor TLR4. Ini memicu sel dendritik menjadi matang dan menjalankan fungsinya sebagai sel penyaji antigen.

Fibroblas jantung juga memiliki reseptor ini dan pada tingkat ini aktivasi mereka mendorong peningkatan interleukin -1ß (IL1- ß) dan ekspresi reseptor ICAM-1 dan VCAM-1. Ini menunjukkan bahwa ia secara aktif berpartisipasi dalam perbaikan jaringan jantung.

Di sisi lain, heparan sulfat melindungi integritas endotel vaskular. Di antara tindakan yang paling menonjol pada tingkat ini adalah: mengatur jumlah lipid dalam endotel, menyimpan faktor pertumbuhan dan berpartisipasi dalam pengikatan enzim superoksida dismutase pada endotel (tindakan antioksidan).

Semua fungsi ini mencegah ekstravasasi protein ke dalam ruang ekstravaskular.

Perpaduan

Sulfat heparan disintesis oleh sebagian besar sel, terutama fibroblas.

Namun, diyakini bahwa sel-sel endotel dari dinding pembuluh darah memainkan peran mendasar dalam pengaturan proses koagulasi dan trombotik.

Telah terlihat bahwa banyak dari aksinya yang berkaitan dengan penghambatan agregasi platelet dan aktivasi dan pelarutan bekuan dengan aktivasi plasminogen.

Oleh karena itu, diyakini bahwa sel-sel ini mensintesis setidaknya 5 jenis heparan sulfat dan beberapa di antaranya mengikat faktor pembekuan tertentu. Di antara enzim yang terlibat dalam sintesis heparan sulfat adalah glikosiltransferase, sulfotransferase, dan epimerase.

Heparan sulfat dan kanker

Baik proteoglikan heparan sulfat dan heparan sulfat (HSPG) terlibat dalam berbagai mekanisme yang mempromosikan beberapa patologi onkogenik.

Selain itu, telah terlihat bahwa terdapat ekspresi HSPG yang berlebihan di antara sel-sel payudara, pankreas atau kanker usus besar.

Di antara faktor-faktor yang terlibat adalah, gangguan dalam biosintesis heparan sulfat dan HSGP, perubahan struktural kedua molekul, intervensi dalam regulasi apoptosis, stimulasi penghindaran sistem kekebalan, peningkatan sintesis heparanase.

Gangguan biosintesis dan perubahan struktural

Dipercaya bahwa gangguan pada biosintesis sulfat heparan atau perubahan struktural pada HSPG dapat mempengaruhi perkembangan dan perkembangan jenis neoplasma dan tumor padat tertentu.

Salah satu mekanisme induksi onkogenik adalah stimulasi berlebihan dari reseptor faktor pertumbuhan fibroblast dengan HSPG yang dimodifikasi; sehingga meningkatkan kapasitas mitosis dan sintesis DNA sel kanker (tumor angiogenesis).

Demikian juga, ia bekerja pada stimulasi reseptor faktor pertumbuhan yang diturunkan dari platelet, dengan konsekuensi yang serupa.

Peraturan apoptosis

Heparan sulfat dan HSPG juga telah ditemukan memainkan peran penting dalam regulasi apoptosis sel, serta penuaan sel (penuaan).

Penghindaran sistem kekebalan

Mekanisme lain yang terlibat adalah kemampuan untuk menekan respon seluler, mendukung perkembangan tumor karena penghindaran sistem kekebalan.

Lebih lanjut, proteoglikan heparan sulfat dapat berfungsi sebagai penanda keberadaan kanker dan pada gilirannya dapat digunakan sebagai target imunoterapi dengan antibodi spesifik atau obat lain.

Mereka juga mempengaruhi imunitas bawaan, seperti yang diketahui bahwa sel NK diaktifkan melawan sel kanker saat mereka mengikat HSGP, melalui pengenalan ligan oleh reseptor sitotoksik alami (NCR).

Namun, sel kanker mendorong peningkatan enzim heparanase, yang mengakibatkan penurunan interaksi reseptor sel pembunuh NK dengan HSGP (NCR-HSPG).

Diferensiasi sel meningkat

Akhirnya, struktur heparan sulfat dan HSPG termodifikasi berhubungan dengan keadaan diferensiasi seluler. Sel yang mengekspresikan molekul heparan sulfat yang dimodifikasi secara berlebihan diketahui menurunkan kemampuan untuk berdiferensiasi dan meningkatkan kemampuan untuk berkembang biak.

Degradasi heparan sulfat

Peningkatan sintesis enzim tertentu, seperti heparanase, metaloproteinase, serta aksi spesies oksigen reaktif dan leukosit, bekerja dengan mendegradasi heparan sulfat dan HSPG.

Peningkatan heparanas menghancurkan integritas endotel dan meningkatkan kemungkinan metastasis kanker.

Reseptor virus

Dipercaya bahwa peptidoglikan heparan sulfat mungkin terlibat dalam pengikatan virus HPV ke permukaan sel. Namun, masih banyak kontroversi tentangnya.

Dalam kasus virus herpes, gambarannya jauh lebih jelas. Herpesvirus memiliki protein permukaan yang disebut VP7 dan VP8 yang mengikat residu sulfat heparan pada permukaan sel. Selanjutnya, terjadi fusi.

Di sisi lain, pada infeksi dengue, pengikatan virus ke sel lebih disukai oleh muatan negatif yang dimiliki heparan sulfat, yang menarik virus.

Ini digunakan sebagai koreseptor, memfasilitasi pendekatan virus ke permukaan sel, untuk kemudian mengikat reseptor yang memungkinkan virus masuk ke dalam sel (endositosis).

Mekanisme serupa terjadi dalam kasus virus pernapasan syncytial, karena protein G permukaan virus mengikat sulfat heparan, dan kemudian mengikat ke reseptor kemokin (CX3CR1). Beginilah cara virus berhasil memasuki sel inang.

Heparan sulfat dan hubungannya dengan penyakit Alzheimer dan Parkinson

Dalam studi penyakit ini, para peneliti telah menemukan bahwa ada degradasi intraseluler atau perubahan fibril protein Tau, ketika mereka mengikat peptidoglikan sulfat heparan.

Mekanismenya mirip dengan degradasi yang dihasilkan oleh prion. Hal ini menyebabkan gangguan neurodegeneratif yang disebut tauopathies dan synucleopathies, seperti Alzheimer, penyakit Pick, Parkinson atau penyakit Huntington, antara lain.

Referensi

1. Heparan sulfat. Wikipedia, ensiklopedia gratis. 8 Apr 2019, 14:35 UTC. 5 Agustus 2019, 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparan Sulfate dan Heparan Sulfate Proteoglycans dalam Inisiasi dan Perkembangan Kanker. Endokrinol Depan (Lausanne). 2018; 9: 483. Tersedia dari: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. Heparan sulfat: studi struktural dan modifikasi kimia. 1992. Tesis dipresentasikan untuk memperoleh gelar Doktor Ilmu Kimia dari Universitas Buenos Aires. Tersedia di: perpustakaan digital.
4. García F. Dasar-dasar imunobiologi. 1997. Edisi pertama. Universitas Otonomi Nasional Meksiko. Tersedia di: books.google.co.ve
5. "Tauopati." Wikipedia, ensiklopedia gratis. 7 Nov 2018, 09:37 UTC. 9 Agustus 2019, 14:45 en.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Virus Dengue: struktur dan siklus virus. Menulari. 2011; 15 (1): 33-43. Tersedia di: scielo.org
7. García A, Tirado R, Ambrosio J. Apakah patogenesis virus syncytial pernapasan manusia merupakan faktor risiko untuk perkembangan asma masa kanak-kanak? Jurnal Fakultas Kedokteran UNAM. 2018; 61 (3): 17-30. Tersedia di: medigraphic.com