KUINOLON: MEKANISME KERJA DAN KLASIFIKASI - OBAT - 2025

The kuinolon adalah sekelompok agen farmasi sintetis dengan bakteriostatik dan bakterisida secara luas digunakan dalam pengobatan infeksi di kedua manusia dan kedokteran hewan. Ini adalah obat yang sepenuhnya disintesis di laboratorium.

Ini membedakannya dari antibiotik klasik seperti penisilin, di mana seluruh molekul (penisilin) ​​atau sebagian darinya (penisilin semi-sintetis) diproduksi oleh makhluk hidup (dalam kasus penisilin, jamur). Kuinolon telah digunakan sejak 1960-an, dan telah berkembang selama beberapa dekade.

Dalam kerangka evolusi ini, perubahan telah diperkenalkan dalam struktur molekulnya, meningkatkan efektivitasnya, meningkatkan potensinya dan memperluas spektrum aksinya.

Kuinolon telah dibagi menjadi beberapa 'generasi', masing-masing dibedakan dari yang sebelumnya dengan perubahan kecil dalam strukturnya, tetapi berdampak besar pada aplikasi klinisnya.

Mekanisme aksi

Kuinolon melakukan aksi bakterisidanya dengan mengganggu duplikasi DNA dalam sel bakteri.

Agar bakteri dapat hidup, duplikasi DNA yang konstan diperlukan untuk memungkinkan replikasi bakteri. Demikian pula, penting bahwa untaian DNA hampir selalu terpisah untuk memungkinkan transkripsi RNA dan, oleh karena itu, sintesis berbagai senyawa penting untuk kehidupan bakteri.

Berbeda dengan sel eukariotik dari organisme tingkat tinggi, di mana DNA berkembang lebih jarang, dalam sel bakteri ini adalah proses yang terjadi secara konstan; oleh karena itu, dengan mencampuri mekanisme yang mengatur proses tersebut, adalah mungkin untuk mengakhiri kelangsungan hidup sel.

Untuk mencapai ini, kuinolon berinteraksi dengan dua enzim dasar dalam replikasi DNA: topoisomerase II dan topoisomerase IV.

Penghambatan topoisomerase II

Selama proses replikasi DNA, struktur heliks gandanya terlepas dalam beberapa segmen. Hal ini menyebabkan "superkoil" terbentuk di luar area tempat molekul dipisahkan.

Tindakan normal topoisomerase II adalah "memotong" kedua untai DNA pada titik di mana superkoil positif terbentuk, pada gilirannya memasukkan segmen DNA dengan superkoil negatif untuk menghilangkan tekanan pada rantai molekuler dan membantunya mempertahankan topologinya. normal.

Pada titik di mana untaian dengan belokan negatif diperkenalkan, ligase bekerja, yang mampu menghubungkan kedua ujung rantai potong melalui mekanisme yang bergantung pada ATP.

Tepat di bagian proses inilah kuinolon menggunakan mekanisme aksinya. Kuinolon berada di antara DNA dan domain ligase topoisomerase II, membentuk ikatan molekul dengan kedua struktur yang secara harfiah "mengunci" enzim, mencegah DNA bergabung kembali.

Fragmentasi untai DNA

Dengan melakukan ini, untai DNA - yang harus berkelanjutan agar sel dapat hidup - mulai terfragmentasi, membuat replikasi sel, transkripsi DNA dan sintesis senyawa oleh sel menjadi tidak mungkin, yang pada akhirnya menyebabkan lisis (kehancuran) mereka.

Mengikat topoisomerase II adalah mekanisme utama kerja kuinolon melawan bakteri gram negatif.

Namun, pengenalan modifikasi kimiawi pada generasi terbaru obat ini telah memungkinkan perkembangan molekul dengan aktivitas melawan bakteri gram positif, meskipun dalam kasus ini mekanisme kerjanya didasarkan pada penghambatan topoisomerase IV.

Penghambatan topoisomerase IV

Seperti topoisomerase II, topoisomerase IV mampu memisahkan dan memotong heliks ganda DNA, tetapi dalam kasus ini tidak ada segmen luka negatif yang dimasukkan.

Topoisomerase IV sangat penting dalam bakteri negatif untuk duplikasi sel, karena DNA dari "bakteri anak" tetap melekat pada "bakteri induk", menjadi fungsi dari topoisomerase IV untuk memisahkan kedua untai pada titik yang tepat untuk memungkinkan bahwa kedua sel (induk dan anak) memiliki dua salinan DNA yang persis sama.

Di sisi lain, topoisomerase IV juga membantu menghilangkan superkoil yang disebabkan oleh pemisahan untai DNA, meskipun tanpa memasukkan untaian dengan lilitan negatif.

Dengan mengganggu aksi enzim ini, kuinolon tidak hanya menghambat duplikasi bakteri tetapi juga menyebabkan kematian bakteri di mana untaian panjang DNA non-fungsional terakumulasi, sehingga mustahil untuk memenuhi proses vitalnya.

Ini sangat berguna melawan bakteri gram positif; Oleh karena itu, pekerjaan intensif telah dilakukan untuk mengembangkan molekul yang mampu mengganggu kerja enzim ini, sesuatu yang dicapai pada kuinolon generasi ketiga dan keempat.

Klasifikasi kuinolon

Kuinolon dibagi menjadi dua kelompok besar: kuinolon nonfluorinasi dan fluroquinolon.

Gugus pertama juga dikenal sebagai kuinolon generasi pertama dan memiliki struktur kimia yang berhubungan dengan asam nalidiksat, yang merupakan tipe molekul kelas. Dari semua kuinolon, inilah yang memiliki spektrum aksi paling terbatas. Saat ini, mereka jarang diresepkan.

Pada kelompok kedua adalah semua kuinolon yang memiliki atom fluor di posisi 6 atau 7 dari cincin kuinolin. Menurut perkembangannya, mereka diklasifikasikan menjadi kuinolon generasi kedua, ketiga dan keempat.

Kuinolon generasi kedua memiliki spektrum yang lebih luas dibandingkan kuinolon generasi pertama, namun masih terbatas pada bakteri gram negatif.

Sementara itu, kuinolon generasi ketiga dan keempat dirancang untuk juga memiliki efek pada kuman gram positif, itulah sebabnya mereka memiliki spektrum yang lebih luas daripada pendahulunya.

Berikut adalah daftar kuinolon yang dimiliki oleh masing-masing kelompok. Di bagian atas daftar adalah antibiotik khas dari setiap kelas, yaitu yang paling dikenal, digunakan dan diresepkan. Di sisa posisi, molekul yang kurang dikenal dari grup diberi nama.

Kuinolon generasi pertama

- Asam nalidixic.

- Asam oksolinat.

- Asam pipemidic.

- Cinoxacin.

Kuinolon generasi pertama saat ini hanya digunakan sebagai antiseptik urin, karena konsentrasi serumnya tidak mencapai tingkat bakterisidal; Oleh karena itu, mereka memainkan peran penting dalam pencegahan infeksi saluran kencing, terutama bila prosedur instrumentasi akan dilakukan padanya.

Kuinolon generasi kedua

- Ciprofloxacin (mungkin kuinolon yang paling banyak digunakan, terutama dalam pengobatan infeksi saluran kemih).

- Ofloxacin.

Ciprofloxacin dan oflaxin adalah dua perwakilan utama kuinolon generasi kedua dengan efek bakterisidal, baik di saluran kemih dan di bidang sistemik.

Lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin dan rufloxacin juga merupakan bagian dari kelompok ini, meskipun mereka lebih jarang digunakan karena aksinya terutama terbatas pada saluran kemih.

Selain aktivitas melawan bakteri gram negatif, kuinolon generasi kedua juga memiliki efek terhadap beberapa Enterobacteriaceae, Staphylococci, dan, sampai batas tertentu, Pseudomonas aeruginosa.

Kuinolon generasi ketiga

- Levofloxacin (dikenal sebagai salah satu kuinolon pertama yang memiliki efek melawan streptokokus dan secara resmi diindikasikan pada infeksi saluran pernapasan).

- Balofloxacin.

- Temafloxacin.

- Paxufloxacin.

Dalam kelompok antibiotik ini, preferensi diberikan pada aktivitas melawan gram positif, mengorbankan aktivitas melawan gram negatif agak.

Kuinolon generasi keempat

Antibiotik khas dari kelompok ini adalah moxifloxacin, yang dirancang dengan tujuan menggabungkan dalam satu obat aktivitas negatif anti-gram klasik dari fluoroquinolones generasi pertama dan kedua dengan aktivitas anti-gram positif dari generasi ketiga.

Bersama dengan moxifloxacin, gatifloxacin, klinafloxacin dan prulifloxacin dikembangkan sebagai bagian dari kelompok ini; Semua ini adalah antibiotik spektrum luas dengan aktivitas sistemik melawan gram negatif, gram positif (streptokokus, stafilokokus), bakteri atipikal (klamidia, mikoplasma), dan bahkan P. aeruginosa.dll

Referensi

1. Hooper, DC (1995). Mode aksi kuinolon. Obat-obatan, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD, & Brighty, KE (1996). Antibakteri fluoroquinolone: ​​SAR, mekanisme kerja, resistensi, dan aspek klinis. Ulasan penelitian obat-obatan, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Mekanisme kerja kuinolon terhadap gyrase DNA Escherichia coli. Agen antimikroba dan kemoterapi, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R., & Lilley, SH (2000). Klasifikasi baru dan pembaruan tentang antibiotik kuinolon. Dokter keluarga Amerika, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). Klasifikasi dan hubungan struktur-aktivitas fluoroquinolones. Obat-obatan, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, VT (2005). Kuinolon: masa lalu, sekarang, dan masa depan. Penyakit menular klinis, 41 (Suplemen_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T.,… & Bonner, DP (2000). Spektrum antibakteri dari novel de-fluoro (6) kuinolon, BMS-284756. Agen Antimikroba dan Kemoterapi, 44 (12), 3351-3356.