Beta amiloid (AB) atau beta amiloid peptida (ABP) adalah nama yang diberikan untuk peptida 39-43 asam amino dan antara 4-6 kDa dalam berat molekul yang merupakan produk metabolisme protein prekursor amiloid (APP) saat diproses dengan rute amiloidogenik.
Istilah amiloid (mirip pati) mengacu pada fakta bahwa endapan protein ini menyerupai butiran pati yang pertama kali terlihat pada jaringan tanaman cadangan. Saat ini, istilah tersebut dikaitkan dengan peptida dan protein yang mengadopsi morfologi serat tertentu dalam sistem saraf.
Struktur peptida amiloid beta (Karya sendiri, melalui Wikimedia Commons)
ABP berhubungan dengan segmen terminal-C transmembran dari protein APP. Pengkodean gen untuk APP terletak pada kromosom 21 dan mengalami penyambungan alternatif yang menghasilkan berbagai isoform protein.
Varian atau isoform yang berbeda diekspresikan di seluruh tubuh. Isoform otak yang dominan adalah salah satu yang tidak memiliki domain penghambat protease serin.
Sejumlah kecil ABP memainkan peran penting dalam perkembangan saraf dan regulasi transmisi kolinergik, yang penting dalam sistem saraf pusat. Kelimpahannya bergantung pada keseimbangan antara sintesis dan degradasinya, yang dikendalikan secara enzimatis.
Bagian penting dari penanda patofisiologis penyakit Alzheimer bawaan dan lanjut terkait dengan ABP, terutama dengan pembentukan plak pikun karena deposisi mereka yang berlebihan di sel saraf, pembentukan kekusutan atau kekusutan fibrilar dan degenerasi sinaptik.
Asal
ABP berasal dari pembelahan enzimatik dari protein prekursor APP, yang diekspresikan pada tingkat tinggi di otak dan dengan cepat dimetabolisme dengan cara yang kompleks.
Protein ini termasuk dalam famili glikoprotein transmembran tipe 1 dan fungsinya tampaknya bertindak sebagai reseptor vesikuler untuk protein motorik Kinesin I. Protein ini juga terlibat dalam regulasi sinaps, transpor neuron, dan ekspor seluler ion besi.
Protein APP disintesis dalam retikulum endoplasma, diglikosilasi dan dikirim ke kompleks Golgi untuk dikemas selanjutnya ke dalam vesikula transportasi yang mengantarkannya ke membran plasma.
Ia memiliki domain transmembran tunggal, ujung terminal-N yang panjang, dan bagian terminal-C intraseluler yang kecil. Ini diproses secara enzimatis dengan dua cara berbeda: rute non-amiloidogenik dan rute amiloidogenik.
Pada jalur non-amiloidogenik, protein APP dibelah oleh sekretase α- dan γ membran, yang memotong segmen larut dan fragmen transmembran, melepaskan bagian terminal-C yang mungkin terdegradasi dalam lisosom. Dikatakan non-amiloidogenik karena tidak ada bagian yang menghasilkan peptida ABP penuh.
Sebaliknya, jalur amiloidogenik juga melibatkan aksi sekuensial BACE1 β-sekretase dan kompleks γ-sekretase, yang juga merupakan protein membran integral.
Pembelahan yang diinduksi α-sekretase melepaskan fragmen protein yang dikenal sebagai sAPPα dari permukaan sel, meninggalkan segmen yang kurang dari 100 asam amino dari C-terminus yang dimasukkan ke dalam membran.
Bagian membran ini dipotong oleh β-sekretase, yang produknya dapat diproses berkali-kali oleh kompleks γ-sekretase, sehingga menimbulkan fragmen dengan panjang yang berbeda (dari 43 menjadi 51 asam amino).
Peptida yang berbeda memenuhi fungsi yang berbeda: beberapa dapat ditranslokasi ke nukleus, menggunakan peran regulasi genetik; yang lain tampaknya terlibat dalam pengangkutan kolesterol melalui membran, sementara yang lain berpartisipasi dalam pembentukan plak atau gumpalan, yang meracuni aktivitas saraf.
Struktur
Urutan asam amino primer peptida AB ditemukan pada tahun 1984 dengan mempelajari komponen plak amiloid dari pasien dengan penyakit Alzheimer.
Karena kompleks γ-sekretase dapat membuat potongan bebas pada segmen yang dilepaskan oleh β-sekretase, ada berbagai molekul ABP. Karena strukturnya tidak dapat dikristalkan dengan metode umum, mereka dianggap termasuk dalam kelas protein yang secara intrinsik tidak terstruktur.
Model yang berasal dari studi menggunakan resonansi magnetik nuklir (NMR) telah menetapkan bahwa banyak peptida AB memiliki struktur sekunder dalam bentuk α-heliks yang dapat berkembang menjadi bentuk yang lebih kompak tergantung pada lingkungan tempat ia ditemukan.
Karena sekitar 25% permukaan molekul ini memiliki karakter hidrofobik yang kuat, adalah umum untuk mengamati kumparan semi-stabil yang mengarah ke konformasi lipat β, yang memainkan peran mendasar dalam keadaan agregasi peptida tersebut.
Toksisitas
Efek neurotoksik dari protein ini terkait dengan bentuk yang dapat larut dan agregat yang tidak dapat larut. Oligomerisasi terjadi secara intraseluler dan konglomerat yang lebih besar merupakan elemen terpenting dalam pembentukan plak senilis dan kusut neurofibrillary, penanda penting neuropatologi seperti penyakit Alzheimer.
Struktur serat ABP (Boku wa Kage, melalui Wikimedia Commons)
Mutasi pada gen APP, serta gen yang mengkode sekretase yang terlibat dalam pemrosesannya, dapat menyebabkan pengendapan besar-besaran peptida AB yang menimbulkan amiloidopati yang berbeda, termasuk amiloidopati Belanda.
Partisipasi ABP dalam pelepasan mediator respon inflamasi dan radikal bebas yang memiliki efek berbahaya pada sistem saraf pusat dengan memicu kaskade kematian sel telah disorot. Ini juga menyebabkan pertumbuhan saraf yang berlebihan, menginduksi stres oksidatif, dan mendorong aktivasi sel glial.
Beberapa bentuk peptida AB menyebabkan pembentukan asam nitrat dan masuknya ion kalsium secara berlebihan ke dalam sel dengan meningkatkan ekspresi reseptor ryanodine di neuron, yang akhirnya berakhir dengan kematian sel.
Akumulasi di pembuluh darah otak dikenal sebagai angiopati serebro-amiloid dan ditandai dengan menyebabkan vasokonstriksi dan hilangnya tonus vaskular.
Jadi, dalam konsentrasi tinggi, selain neurotoksisitasnya, akumulasi ABP melemahkan aliran darah dari struktur otak dan mempercepat kerusakan saraf.
Karena protein prekursor ABP dikodekan pada kromosom 21, pasien dengan sindrom Down (yang menjalani trisomi pada kromosom ini), jika mereka mencapai usia lanjut, lebih rentan terhadap penyakit yang berhubungan dengan peptida AB.
Referensi
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Perbedaan struktural antara oligomer beta amiloid. Komunikasi Penelitian Biokimia dan Biofisika, 477 (4), 700-705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Stres oksidatif dan peptida beta amiloid pada penyakit Alzheimer. Redox Biology, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Amiloid beta: Perkembangan terapeutik berbasis struktur, biologi dan struktur. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Patologi seluler terkait dengan deposit B-amyloid pada individu usia non-demensia. Neuropatologi Terapan Neurobiologi, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., … Schmidt, A. (1996). RAGE dan neurotoksisitas peptida amiloid-beta pada penyakit Alzheimer. Alam, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). Amiloid Beta Peptida: Peran Perspektif Ahli Kimia dalam Alzheimer dan Fibrilasi. Ulasan Kimia, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Penyakit Alzheimer: Hipotesis Kaskade Amiloid. Sains, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amiloid Beta Peptida, Protein TAU, dan Penyakit Alzheimer. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amiloid-beta: Faktor penting dalam penyakit Alzheimer. Asas dan Praktik Medis, 24 (1), 1–10.
- Selkoe, DJ (2001). Membersihkan Jaring Laba-laba Amyloid Otak. Neuron, 32, 177–180.
- Yao, ZX, & Papadopoulos, V. (2002). Fungsi beta-amiloid dalam transportasi kolesterol: menyebabkan neurotoksisitas. The FASEB Journal, 16 (12), 1677–1679.