FAKTOR NEKROSIS TUMOR (TNF): STRUKTUR, MEKANISME KERJA, FUNGSI - BIOLOGI - 2025

The tumor necrosis factor (TNF), juga dikenal sebagai cachectin, adalah protein yang diproduksi secara alami dalam fagosit atau makrofag dari tubuh manusia dan hewan mamalia lainnya. Ini adalah sitokin yang sangat penting yang berpartisipasi baik dalam proses fisiologis normal dan dalam berbagai proses patologis tubuh.

Penemuannya dimulai lebih dari 100 tahun yang lalu, ketika W. Coley menggunakan ekstrak bakteri mentah untuk mengobati tumor pada pasien yang berbeda dan menemukan bahwa ekstrak ini memiliki kemampuan untuk menginduksi nekrosis tumor ini, pada saat yang sama memicu reaksi inflamasi sistemik. pada pasien.

Alfa faktor nekrosis tumor tikus (Sumber: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) melalui Wikimedia Commons)

Stimulator "pro-inflamasi" utama yang diaktifkan oleh ekstrak bakteri yang digunakan oleh Coley diidentifikasi pada tahun 1975, ketika ditunjukkan bahwa faktor protein dalam serum pasien yang dirawat menyebabkan lisis tumor, dari mana nama yang mengidentifikasi kelompok ini protein (TNF-α).

Kira-kira 10 tahun kemudian, pada tahun 1984, gen untuk "faktor nekrosis tumor" diisolasi dan dikarakterisasi, dan pada tanggal yang sama protein serupa lainnya diisolasi dan dimurnikan dalam limfosit T, yang disebut "limfotoksin alfa T" ( TLα), yang kemudian diubah namanya menjadi faktor TNF-β.

Saat ini, banyak protein yang mirip dengan TNF yang awalnya dijelaskan telah didefinisikan, yang menyusun keluarga protein TNF (jenis faktor nekrosis tumor) dan yang meliputi protein TNF-α, TNF-β, ligan CD40 (CD40L ), ligan Fas (FasL) dan banyak lainnya.

Struktur

Di tingkat gen

Pengodean gen untuk protein TNF-α ditemukan pada kromosom 6 (kromosom 17 pada hewan pengerat) dan pengkodean untuk protein TNF-β mendahului yang sebelumnya pada kedua kasus (manusia dan hewan pengerat). Kedua gen ini ditemukan dalam satu salinan dan berukuran sekitar 3 kb.

Mengingat fakta bahwa urutan yang sesuai dengan wilayah promotor gen TNF-α memiliki beberapa situs pengikatan untuk faktor transkripsi yang dikenal sebagai "faktor nuklir kappa B" (NF-κB), banyak penulis menganggap bahwa ekspresinya bergantung pada hal ini. faktor.

Wilayah promotor dari gen TNF-β, di sisi lain, memiliki sekuens pengikatan untuk protein lain yang dikenal sebagai "Grup Mobilitas Tinggi 1" (HMG-1).

Di tingkat protein

Dua bentuk tumor necrosis factor-alpha telah dijelaskan, satu yaitu terikat membran (mTNF-α) dan yang lainnya selalu larut (sTNF-α). Faktor nekrosis tumor beta, di sisi lain, hanya ada dalam bentuk larut (sTNF-β).

Pada manusia, bentuk membran TNF-α terdiri dari polipeptida lebih dari 150 residu asam amino, yang terkait dengan urutan "pemimpin" dari 76 asam amino tambahan. Ini memiliki berat molekul yang jelas sekitar 26 kDa.

Translokasi protein ini menuju membran terjadi selama sintesis dan bentuk ini "diubah" menjadi bentuk larut (17 kDa) oleh enzim yang dikenal sebagai "enzim pengubah TNF-α", yang mampu mengubah mTNF-α menjadi sTNF -α.

Mekanisme aksi

Protein yang termasuk dalam kelompok faktor nekrosis tumor (TNF) menjalankan fungsinya terutama berkat hubungannya dengan reseptor spesifik dalam sel tubuh manusia dan hewan lain.

Ada dua jenis reseptor protein TNF pada membran plasma sebagian besar sel tubuh, dengan pengecualian sel darah merah: reseptor tipe I (TNFR-55) dan reseptor tipe II (TNFR-75).

Kedua jenis reseptor berbagi homologi struktural sehubungan dengan situs pengikatan ekstraseluler untuk protein TNF dan juga mengikatnya dengan afinitas yang setara. Mereka berbeda, kemudian, dalam jalur pensinyalan intraseluler yang mereka aktifkan begitu proses pengikatan reseptor ligan telah terjadi.

Kematian sel atau kelangsungan hidup dimediasi oleh protein TNF. Jalur apoptosis ditampilkan di sisi kiri grafik dan jalur "bertahan hidup" di sebelah kanan (Sumber: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) melalui Wikimedia Commons )

Interaksi reseptor ligan TNF dengan salah satu reseptornya mendorong pengikatan tiga reseptor ke trimer TNF-α yang dapat larut (trimerisasi reseptor), dan interaksi ini memicu respons seluler bahkan ketika hanya 10% dari reseptor yang ditempati. .

Persimpangan di penerima tipe I.

Pengikatan reseptor ligan dengan reseptor tipe I berfungsi sebagai "platform perekrutan" untuk sinyal protein lain ke dalam domain sitosol reseptor (bagian dalam). Di antara protein ini, yang pertama "tiba" adalah protein TRADD atau protein dengan domain kematian yang terkait dengan reseptor TNFR-1 (protein domain kematian terkait TNFR-1).

Jalur pensinyalan TNFR1. Garis abu-abu putus-putus menunjukkan beberapa langkah.

Selanjutnya, tiga mediator tambahan direkrut: protein yang berinteraksi dengan reseptor 1 (RIP1), protein domain kematian terkait Fas (FADD) dan faktor 2 terkait dengan reseptor TNF (TRAF2, Faktor 2 terkait reseptor TNF).

Reseptor tipe II

Ketika TNF berikatan dengan reseptor tipe II, ini menghasilkan perekrutan langsung dari protein TRAF2, yang pada gilirannya merekrut protein TRAF1. Protein ini mengaktifkan jalur protein MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase), sangat penting dari sudut pandang pensinyalan intraseluler pada eukariota.

Banyak jalur pensinyalan yang diaktifkan setelah pengikatan faktor TNF ke reseptornya juga terkait dengan aktivasi faktor transkripsi spesifik, yang memicu respons umum yang telah digambarkan sebagai "efek" biologis protein TNF. .

Fungsi

Protein TNF-α diproduksi terutama oleh makrofag dari sistem imun, sedangkan protein TNF-β diproduksi oleh limfosit T. Namun, telah dibuktikan bahwa sel-sel lain di dalam tubuh juga menghasilkan faktor-faktor ini, walaupun pada tingkat yang lebih rendah.

Faktor nekrosis tumor telah banyak dipelajari untuk implikasinya dalam proses fisiologis normal, serta dalam proses patologis inflamasi akut dan kronis, penyakit autoimun, dan proses inflamasi yang terkait dengan berbagai jenis kanker.

Protein ini terkait dengan penurunan berat badan yang cepat pada pasien dengan infeksi bakteri akut, kanker, dan "syok" septik.

Tiga aktivitas biologis yang berbeda telah dijelaskan untuk faktor nekrosis tumor:

- sitotoksisitas terhadap sel tumor

- penekanan lipase lipoprotein adiposit (LPL) dan

- pengurangan potensi istirahat dari membran miosit (sel otot).

Bentuk membran TNF-α meningkatkan sitotoksisitas dan telah terlibat dalam aktivitas parakrin TNF di jaringan tertentu.

Ketika stimulus seperti endotoksin bakteri dirasakan, bentuk ini secara proteolitik dibelah menjadi polipeptida yang lebih pendek (17 kDa), yang dapat berasosiasi secara non-kovalen dengan tiga polipeptida lain yang sama dan membentuk trimer berbentuk lonceng yang sesuai dengan bentuk yang lebih pendek. TNF aktif dalam serum dan cairan tubuh lainnya.

Di antara fungsi biologisnya, protein TNF juga dapat berkontribusi pada aktivasi dan migrasi limfosit dan leukosit, serta mendorong proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis sel.

Penghambat

Banyak dokter yang merawat meresepkan penghambat protein TNF untuk pasien dengan penyakit autoimun (terapi anti-TNF). Zat tersebut antara lain: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, dan certolizumab pegol.

Bentuk penggunaan yang paling umum adalah dengan suntikan subkutan di paha atau perut, dan bahkan infus vena langsung dilakukan. Terlepas dari seberapa banyak zat ini dapat membantu pasien tertentu, ada beberapa efek samping yang terkait dengan penggunaannya, termasuk peningkatan risiko tertular infeksi seperti tuberkulosis atau infeksi jamur lainnya.

Inhibitor "alami" non-farmakologis

Beberapa fragmen "potongan" dari membran reseptor protein TNF (tipe I dan tipe II) juga telah dikenal sebagai protein pengikat TNF (TNF-BPs, Tumor Necrosis Factor Binding Proteins) telah terdeteksi dalam urin pasien yang menderita kanker, AIDS atau sepsis.

Dalam beberapa kasus, fragmen ini menghambat atau menetralkan aktivitas protein TNF, karena mereka mencegah interaksi reseptor ligan.

Penghambat “alami” protein TNF lainnya telah terdeteksi pada beberapa produk nabati yang berasal dari kunyit dan delima, meskipun penelitian masih dilakukan.

Referensi

1. Baud, V., & Karin, M. (2001). Transduksi sinyal oleh faktor nekrosis tumor dan kerabatnya. Tren biologi sel, 11 (9), 372-377.
2. Chu, WM (2013). Faktor tumor nekrosis. Surat kanker, 328 (2), 222-225.
3. Kalliolias, GD, & Ivashkiv, LB (2016). Biologi TNF, mekanisme patogenik dan strategi terapeutik yang muncul. Ulasan Alam Reumatologi, 12 (1), 49.
4. Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Penghambat faktor nekrosis tumor - tingkat pengetahuan. Arsip ilmu kedokteran: AMS, 10 (6), 1175.
5. Tracey, MD, KJ, & Cerami, Ph. D, A. (1994). Faktor nekrosis tumor: Sitokin pleiotropik dan target terapeutik. Ulasan tahunan obat, 45 (1), 491-503.
6. Wu, H., & Hymowitz, SG (2010). Struktur dan fungsi tumor necrosis factor (TNF) di permukaan sel. Dalam Buku Pegangan sinyal sel (hlm. 265-275). Pers Akademik.