The SGLT2 , adalah protein milik keluarga SGLT transporter natrium / glukosa. Oleh karena itu, mereka melakukan transpor aktif molekul glukosa melawan gradien konsentrasi. Transportasi dimungkinkan karena energi diperoleh dari sodium cotransport (symport).
Dalam SGLT2, seperti dalam semua isoform yang termasuk dalam keluarga SGLT, perubahan konformasi diinduksi dalam protein. Ini penting untuk memindahkan gula ke sisi lain membran. Ini dimungkinkan berkat arus yang dihasilkan oleh natrium, selain fakta bahwa ia menyediakan energi yang diperlukan untuk transportasi.
Pengangkut glukosa melakukan pengangkutan glukosa dan natrium terhadap gradien konsentrasinya. Oleh NuFS, Universitas Negeri San Jose, dimodifikasi dari Wikimedia Commons.
Transporter ini, tidak seperti SGLT1 (protein transpor natrium-glukosa), hanya memiliki kemampuan untuk mengangkut glukosa. Namun, kinetika transportasi sangat mirip pada keduanya.
SGLT2 diekspresikan terutama di sel-sel tubulus proksimal convoluted dari nefron ginjal dan fungsinya adalah untuk menyerap kembali glukosa yang ditemukan di filtrat glomerulus yang menghasilkan urin.
Transpor glukosa di tingkat sel
Glukosa adalah gula utama yang melaluinya sebagian besar sel memperoleh energi untuk melakukan berbagai proses metabolisme.
Karena merupakan monosakarida yang besar dan sangat polar, ia tidak dapat dengan sendirinya melewati membran sel. Oleh karena itu untuk berpindah ke sitosol dibutuhkan komponen membran yang disebut protein transporter.
Transporter glukosa yang telah dipelajari dan dikarakterisasi hingga saat ini melakukan pengangkutan metabolit ini dengan berbagai mekanisme transpor.
Protein transporter tersebut termasuk dalam dua keluarga: GLUT (transporter glukosa) dan SGLT (keluarga ko-transporter natrium / glukosa). GLUT terlibat dalam pengangkutan glukosa dengan difusi terfasilitasi, sedangkan SGLT melakukan transpor monosakarida dengan transpor aktif.
Struktur SGLT2
Menurut analisis struktur utama protein dengan menggunakan perpustakaan DNA pelengkap (cDNA), transporter kedua famili tersebut menyajikan struktur yang serupa.
Yaitu, 12 domain transmembran untuk GLUT dan 14 domain transmembran dalam SGLT. Demikian juga, semuanya memiliki titik glikosilasi pada salah satu pegangan yang berorientasi ke sisi ekstraseluler.
SGLT2 adalah protein integral yang dikodekan oleh gen SLC5A2 dan memiliki 672 asam amino dengan struktur 14 α-heliks. Dengan kata lain, struktur sekunder sangat mirip dengan anggota keluarga SGLT lainnya.
Dari 14 α-heliks yang membentuk struktur tiga dimensi transporter, lima di antaranya disusun secara spasial di tengahnya, dengan salah satu sisi lateral dari setiap heliks yang diperkaya dalam domain hidrofobik yang diatur ke arah sisi luar bersentuhan dengan inti hidrofobik dari membran.
Sebaliknya, permukaan bagian dalam yang kaya akan residu hidrofilik dibuang ke dalam, membentuk pori hidrofilik yang dilalui substrat.
Fitur SGLT2
SGLT2 adalah transporter afinitas rendah berkapasitas tinggi yang ekspresinya terbatas pada tubulus proksimal ginjal yang berbelit-belit, bertanggung jawab atas 90% reabsorpsi glukosa.
Transpor glukosa oleh SGLT2 dilakukan dengan mekanisme symport, yaitu natrium dan glukosa diangkut ke arah yang sama melintasi membran terhadap gradien konsentrasi. Energi yang disimpan oleh gradien elektrokimia digunakan untuk melakukan pergerakan glukosa terhadap gradiennya.
Penghambatan SGLT2 dikaitkan dengan penurunan kadar glukosa, dan dengan penurunan berat badan dan kalori karena eliminasi glukosa dalam urin.
Fitur SGLT2
Fungsi transporter ini adalah reabsorpsi glukosa, itu juga berpartisipasi dalam reabsorpsi natrium dan air di tingkat ginjal.
Namun, penemuan aquaporin 2 dan 6 di tubulus proksimal dan tubulus pengumpul menunjukkan bahwa penyelidikan komprehensif harus dilakukan pada mekanisme yang terlibat dalam proses transportasi air dan zat terlarut di epitel tubular ginjal.
Selain berpartisipasi dalam penyerapan glukosa, GSLT2 berpartisipasi dalam penyerapan air secara aktif oleh ginjal. Oleh Henry Vandyke Carter, (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0), dari Wikimedia Commons.
Fungsi ginjal dan SGLT2
Ginjal menyaring sekitar 180 liter cairan dan 160-180 gram glukosa. Glukosa yang disaring ini diserap kembali pada tingkat tubulus proksimal, yang berarti gula ini tidak ada dalam urin.
Namun, proses ini dibatasi oleh ambang ginjal untuk glukosa. Telah dikemukakan bahwa batas transpor inilah yang memungkinkan pemeliharaan suplemen glukosa yang diperlukan ketika konsentrasi karbohidrat yang tersedia rendah.
Mekanisme ini terpengaruh pada pasien diabetes karena terjadi perubahan fungsi pada nefron. Dalam patologi ini, peningkatan konsentrasi glukosa menyebabkan kejenuhan transporter, menyebabkan glukosuria, terutama pada awal penyakit.
Akibatnya, ginjal mengalami modifikasi atau adaptasi yang menyebabkan malfungsi, di antaranya adalah peningkatan kemampuan untuk mengangkut glukosa.
Peningkatan kapasitas transpor glukosa menghasilkan peningkatan reabsorpsi pada tingkat tubulus ginjal dan yang terakhir berhubungan dengan ekspresi berlebih dalam jumlah dan aktivitas transporter SGLT2.
Sejalan dengan itu, peningkatan reabsorpsi glukosa terjadi dengan peningkatan reabsorpsi NaCl. Peningkatan reabsorpsi glukosa, karena fakta bahwa nefron bekerja secara paksa, menghasilkan peningkatan ukuran dan keadaan inflamasi yang mengarah pada perkembangan nefropati diabetik.
Referensi
- Bakris GL, Fonseca V, Sharma K, Wright E. Transpor natrium-glukosa ginjal: peran dalam diabetes mellitus dan implikasi klinis potensial. Ginjal Int.2009; 75: 1272-1277.
- DeFronzo RA, Hompesch M, Kasichayanula S, Liu X, Hong Y, Pfister M, dkk. Karakterisasi reabsorpsi glukosa ginjal sebagai respons terhadap dapagliflozin pada subjek sehat dan subjek dengan diabetes tipe 2. Perawatan Diabetes. 2013; 36 (10): 3169-3176.
- Hediger MA, Rhoads DB. SGLT2 Memediasi Reabsorpsi Glukosa di Ginjal. Physiol Rev. 1994; 74: 993-1026.
- Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, Smith CD, Hong G, Brown J. Pengangkut glukosa dalam sel tubular proksimal ginjal manusia diisolasi dari urin pasien dengan diabetes yang tidak tergantung insulin. Diabetes. 2005; 54 (12): 3427-3434.
- Rieg T, Masuda T, Gerasimova M, Mayoux E, Platt K, Powell DR, dkk. Peningkatan transpor yang dimediasi SGLT1 menjelaskan reabsorpsi glukosa ginjal selama penghambatan SGLT2 genetik dan farmakologis pada euglikemia. Am J Physiol Renal Physiol. 2014; 306 (2): F188-193.
- Vallon V, Gerasimova M, Rose MA, Masuda T, Satriano J, Mayoux E, dkk. SGLT2 inhibitor empagliflozin mengurangi pertumbuhan ginjal dan albuminuria sebanding dengan hiperglikemia dan mencegah hiperfiltrasi glomerulus pada tikus Akita diabetes. Am J Physiol Renal Physiol. 2014; 306 (2): F194-204.
- Wells RG, Mohandas TK, Hediger MA. Lokalisasi gen kotransporter Na + / glukosa SGLT2 ke kromosom 16 manusia yang dekat dengan sentromer. Genomik. 1993; 17 (3): 787-789.
- Wright, EM. Renal Na (+) - pengangkut glukosa. Am J Physiol Renal Physiol. 2001; 280: F10-18.
- Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Transportasi gula aktif dalam kesehatan dan penyakit. J Intern Med.2007; 261: 32-43.