The haploinsufisiensi adalah pembawa di mana seorang individu dari alel dominan tunggal mengekspresikan fenotipe normal seperti biasanya bahwa fenomena genetik sifat. Oleh karena itu, ini merupakan pengecualian untuk hubungan dominasi / resesivitas klasik.
Di satu sisi, ini berbeda dari dominasi yang tidak lengkap, karena haploinsufficient juga tidak memanifestasikan sifat sebagai perantara antara ekstrem karakter. Hasil haploinsufisiensi dari ekspresi produk yang berubah atau tidak mencukupi yang dikodekan oleh alel fungsional soliter.
Ini, kemudian, kondisi alelik yang dapat mempengaruhi heterozigot dan hemizigot pada individu diploid. Ini adalah istilah medis untuk mendefinisikan kondisi berbasis genetik tertentu, hampir selalu bersifat metabolik. Dalam beberapa hal, ini merupakan dominasi yang tidak lengkap dengan konsekuensi klinis.
Semua manusia memiliki gen hemizigous pada pasangan kromosom seks. Laki-laki, karena membawa satu kromosom X, selain kromosom Y yang tidak homolog dengan yang sebelumnya.
Wanita, karena meskipun mereka membawa dua salinan kromosom X, hanya satu yang berfungsi di setiap sel tubuh. Yang lainnya dinonaktifkan oleh pembungkaman gen, dan karena itu umumnya inert secara genetik.
Namun, manusia tidak cukup haploin untuk semua gen yang dibawa oleh kromosom X. Cara lain untuk menjadi hemizigous (non-seksual) untuk gen tertentu adalah dengan memiliki alel tertentu pada lokus spesifik pada kromosom, dan menghapusnya dalam pasangan homolog.
Haploinsufisiensi bukanlah mutasi. Namun, mutasi pada gen yang diinginkan mempengaruhi perilaku fenotipik dalam heterozigot yang cukup haploins, karena alel fungsional tunggal gen tidak cukup untuk menentukan normalitas pembawanya. Haploinsufisiensi umumnya pleiotropik.
Haploinsufisiensi pada heterozigot
Ciri monogenik ditentukan oleh ekspresi gen tunggal. Ini adalah kasus khas interaksi alel, yang bergantung pada susunan genetik individu, akan memiliki manifestasi unik - hampir selalu dari semua atau tidak sama sekali.
Artinya, homozigot dominan (AA) dan heterozigot (Aa) akan menampilkan fenotipe tipe liar (atau "normal"), sedangkan homozigot resesif (aa) akan menampilkan fenotipe mutan. Inilah yang kami sebut interaksi alel dominan.
Ketika dominasi tidak lengkap, sifat heterozigot menjadi perantara sebagai akibat dari penurunan dosis genetik. Pada heterozigot yang mencukupi haploins, dosis yang buruk seperti itu tidak memungkinkan fungsi yang harus dipenuhi oleh produk gen dengan cara normal.
Individu ini akan menunjukkan fenotipe heterozigositasnya untuk gen ini sebagai penyakit. Banyak penyakit autosom dominan yang memenuhi kriteria ini, tetapi tidak semua.
Artinya, homozigot dominan akan sehat, tetapi individu dengan susunan genetik lain tidak. Dalam dominan homozigot, normalitas akan menjadi kesehatan individu; pada heterozigot, manifestasi penyakit akan dominan.
Kontradiksi yang tampak ini hanyalah konsekuensi dari efek (klinis) yang merusak pada individu dari suatu gen yang tidak diekspresikan pada tingkat yang memadai.
Haploinsufisiensi pada hemizigot
Situasi berubah (dari sudut pandang genotipe) pada hemizigot karena kita berbicara tentang adanya satu alel untuk gen tersebut. Artinya, seolah-olah itu adalah haploid parsial untuk lokus atau kelompok lokus itu.
Hal ini dapat terjadi, seperti yang telah kami sebutkan, pada pembawa delesi atau pada pembawa kromosom seks dimorfik. Namun, efek dari penurunan dosis itu sama.
Namun, mungkin ada kasus yang sedikit lebih rumit. Misalnya, pada sindrom Turner yang ditunjukkan oleh wanita dengan satu kromosom X (45, XO), penyakit tersebut tampaknya bukan disebabkan oleh kondisi fenotipik hemizigosik kromosom X.
Sebaliknya, haploinsufisiensi di sini disebabkan oleh adanya beberapa gen yang biasanya berperilaku sebagai pseudoautosom. Salah satu gen ini adalah gen SHOX, yang biasanya lolos dari inaktivasi dengan membungkam wanita.
Gen ini juga salah satu dari sedikit gen yang dimiliki oleh kromosom X dan Y. Artinya, biasanya gen "diploid" baik pada wanita maupun pria.
Kehadiran alel mutan dalam gen ini pada wanita heterozigot, atau penghapusan (ketiadaan) pada wanita akan bertanggung jawab atas haploinsufisiensi SHOX. Salah satu manifestasi klinis dari kondisi haploinscukup untuk gen ini adalah perawakan pendek.
Penyebab dan akibat
Untuk memenuhi peran fisiologisnya, protein dengan aktivitas enzimatik harus mencapai setidaknya ambang batas tindakan yang memenuhi kebutuhan sel, atau organisme. Jika tidak, maka akan menimbulkan kekurangan.
Contoh sederhana dari ambang metabolik yang buruk dengan konsekuensi pleiotropik yang dramatis adalah haploinsufisiensi telomerase.
Tanpa aksi gabungan dari ekspresi dua alel gen yang mengkodekannya, penurunan tingkat telomerase mengakibatkan perubahan dalam kendali panjang telomer. Ini umumnya bermanifestasi sebagai gangguan degeneratif pada individu yang terkena.
Aksi telomerase pada pemendekan telomer. Fatma Uzbas (Versi bahasa Spanyol oleh Alejandro Porto), melalui Wikimedia Commons
Protein lain yang bukan enzim dapat menyebabkan defisiensi karena, misalnya, tidak cukup untuk memenuhi peran struktural di dalam sel.
Penyakit ribosom pada manusia, misalnya, terdiri dari serangkaian gangguan yang terutama disebabkan oleh perubahan biogenesis ribosom atau oleh haploinsufisiensi.
Dalam kasus terakhir, penurunan tingkat normal ketersediaan protein ribosom menyebabkan perubahan keseluruhan dalam sintesis protein. Manifestasi fenotipik dari disfungsi yang ditandai ini akan bergantung pada jenis jaringan atau sel yang terkena.
Dalam kasus lain, haploinsufisiensi disebabkan oleh rendahnya tingkat protein yang tidak dapat berkontribusi pada aktivasi protein lain. Distorsi ini karena dosis yang tidak mencukupi dapat menyebabkan kondisi metabolisme yang kurang, kekurangan struktural yang mempengaruhi fungsi lain, atau tidak adanya ekspresi gen lain atau aktivitas produk mereka.
Ini sebagian besar akan menjelaskan manifestasi pleiotropik pada sindrom klinis yang merupakan karakteristik haploinsufisiensi.
Produk gen SHOX, meskipun komplikasi berasal dari tempat tinggalnya dalam pasangan kromosom kompleks, adalah contoh yang baik untuk hal ini. Gen SHOX adalah gen homeotik, itulah sebabnya kekurangannya secara langsung mempengaruhi perkembangan morfologi normal individu.
Haploinsufisiensi lainnya mungkin berasal dari pengaturan ulang kromosom dari daerah pembawa gen yang terkena, yang tanpa mutasi atau penghapusan, mempengaruhi atau membatalkan tingkat ekspresi dari alel yang dimodifikasi.
Referensi
- Brown, TA (2002) Genom, 2 nd Edition. Wiley-Liss. Oxford, Inggris
- Cohen, JL (2017). Defisiensi GATA2 dan penyakit virus Epstein-Barr. Frontiers in immunology, 22: 1869. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01869.
- Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Telomer disfungsional dan gangguan hematologi. Diferensiasi, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
- Mills, EW, Green, R. (2017) Ribosomopathies: Ada kekuatan dalam jumlah. Science, doi: 10.1126 / science.aan2755.
- Wawrocka, A., Krawczynski, MR (2018). Genetika aniridia - hal-hal sederhana menjadi rumit. Jurnal Genetika Terapan, 59: 151-159.