INCRETINS: JENIS DAN STRUKTURNYA, FUNGSI, MEKANISME KERJANYA - BIOLOGI - 2025

The incretins adalah hormon gastrointestinal yang merangsang sekresi konsentrasi fisiologis insulin. Istilah ini sekarang digunakan untuk merujuk pada dua hormon usus yang berbeda, yang memiliki nama teknis berbeda: GIP atau "polipeptida insulinotropik yang bergantung pada glukosa" dan GLP-1 atau "peptida mirip glukagon 1".

"Incretin" adalah sebuah kata dan konsep yang diciptakan pada tahun 1932 oleh ahli fisiologi Belgia Jean La Barre, yang memperkenalkannya untuk menentukan faktor hormonal usus yang melengkapi efek sekretin pada sekresi pankreas endokrin.

Skema mekanisme kerja beberapa incretin dan inhibitornya (Sumber: Clinical Cases, Ilmari Karonen via Wikimedia Commons)

Dengan kata lain, La Barre menggunakan istilah incretin untuk menunjukkan setiap hormon usus yang, dalam kondisi fisiologis, mampu merangsang atau berkontribusi pada sekresi hormon pankreas seperti insulin, glukagon, polipeptida pankreas (PP) dan somatostatin. pankreas.

Namun, saat ini istilah "incretin" hanya digunakan untuk menunjukkan hormon yang mampu merangsang sintesis insulin pankreas yang bergantung pada glukosa, khususnya dua peptida yang dikenal sebagai GIP dan GLP-1. Namun, munculnya teknologi baru dan studi endokrinologi yang lebih dalam dapat mengungkapkan banyak peptida lain dengan aktivitas serupa.

Jenis incretin dan strukturnya

Secara tradisional, hanya dua inkretin yang telah didefinisikan pada manusia: polipeptida insulinotropik yang bergantung pada glukosa (GIP) dan peptida seperti glukagon 1 (GLP-1); kedua hormon tersebut bekerja secara aditif dalam merangsang sekresi insulin.

Yang pertama diisolasi adalah polipeptida insulinotropik yang bergantung pada glukosa (GIP, Polipeptida Insulinotropik yang bergantung pada Glukosa). Ini adalah hormon peptida dari sekitar 42 asam amino dan termasuk dalam keluarga peptida glukagon-sekretin.

Struktur GIP incretin (Sumber: Pengguna: Ayacop via Wikimedia Commons)

Incretin kedua yang ditemukan adalah glukagon-like peptide 1 (GLP-1, dari English Glucagon-Like Peptide-1), yang merupakan produk sampingan dari gen yang mengkode hormon “proglucagon”; bagian dari ujung terminal-C protein, lebih tepatnya.

fitur

Awalnya, incretin didefinisikan sebagai faktor yang berasal dari saluran usus yang memiliki kemampuan untuk menurunkan kadar glukosa plasma melalui stimulasi sekresi hormon pankreas seperti insulin dan glukagon.

Konsep ini dipertahankan dengan munculnya radioimmunoassay, di mana komunikasi permanen antara usus dan pankreas endokrin dikonfirmasi.

Pemberian glukosa oral terbukti terkait dengan peningkatan yang signifikan dalam kadar insulin plasma, terutama dibandingkan dengan hasil yang diperoleh dengan glukosa yang diberikan secara intravena.

Rangsangan untuk sekresi dan kerja hormon pankreas Insulin (Sumber: Daniel Walsh dan Alan Sved via Wikimedia Commons)

Incretin dianggap bertanggung jawab atas sekresi hampir 70% insulin plasma setelah pemberian glukosa secara oral, karena ini adalah hormon yang disekresi sebagai respons terhadap asupan nutrisi, yang meningkatkan sekresi glukosa-insulin. tergantung.

Banyak upaya saat ini sedang dilakukan mengenai pemberian inkretin oral atau intravena kepada pasien dengan penyakit seperti diabetes mellitus tipe 2 atau intoleransi glukosa oral. Ini karena penelitian telah menunjukkan, meskipun pada awalnya, bahwa zat ini memfasilitasi penurunan cepat tingkat glikemik setelah asupan makanan.

Mekanisme aksi

GIP: Polipeptida insulinotropik yang bergantung pada glukosa

Incretin ini diproduksi oleh sel K dari usus kecil (di duodenum dan jejunum, khususnya) sebagai respons terhadap konsumsi lemak atau glukosa, dan bertanggung jawab untuk meningkatkan sekresi insulin yang dirangsang oleh glukosa.

Ekspresi gen yang mengkode faktor hormonal ini telah dibuktikan pada manusia dan hewan pengerat baik di perut maupun di usus. Studi dengan hormon ini menunjukkan bahwa hormon ini berasal dari prekursor 153 asam amino "proGIP", yang memiliki dua peptida sinyal pada ujung N dan C, yang dibelah untuk menghasilkan peptida aktif dari 42 residu.

Waktu paruh GIP kurang dari 7 menit setelah disintesis dan diproses secara enzimatis. Peptida ini dikenali oleh reseptor spesifik, GIPR, yang terletak di membran plasma sel pankreas, di perut, di usus kecil, di jaringan adiposa, di korteks adrenal, di kelenjar pituitari, di jantung, paru-paru dan organ penting lainnya.

Ketika GIP berikatan dengan reseptornya pada sel beta pankreas, ini memicu peningkatan produksi cAMP, juga penghambatan saluran kalium yang bergantung pada ATP, peningkatan kalsium intraseluler dan, akhirnya, eksositosis butiran penyimpanan insulin.

Selain itu, peptida ini dapat merangsang transkripsi gen dan biosintesis insulin, serta komponen lain dari sel beta pankreas untuk "sensus" glukosa. Meskipun GIP bekerja terutama sebagai hormon incretin, GIP juga menjalankan fungsi lain di jaringan lain seperti sistem saraf pusat, tulang, dan lain-lain.

GLP-1: Peptida mirip glukagon 1

Peptida ini dihasilkan dari gen yang mengkode "proglukagon", sehingga merupakan peptida yang memiliki identitas hampir 50% dengan urutan glukagon dan oleh karena itu disebut peptida "mirip glukagon".

GLP-1, produk proteolitik pasca-translasi, bersifat spesifik jaringan dan diproduksi oleh sel-sel L usus sebagai respons terhadap asupan makanan. Seperti GIP, incretin ini memiliki kemampuan untuk meningkatkan sekresi insulin yang distimulasi glukosa.

Ekspresi dan pemrosesan gen

Peptida ini dikodekan di salah satu ekson gen proglukagon, yang diekspresikan dalam sel alfa pankreas, di sel L usus (di ileum distal), dan di neuron batang otak dan hipotalamus.

Di pankreas, ekspresi gen ini dirangsang oleh puasa dan hipoglikemia (konsentrasi glukosa dalam darah rendah), dan dihambat oleh insulin. Dalam sel usus, ekspresi gen proglukagon diaktivasi oleh peningkatan kadar cAMP dan asupan makanan.

Produk yang dihasilkan dari ekspresi gen ini diproses secara pasca-translasi dalam sel L enteroendokrin (di usus kecil), menghasilkan tidak hanya pelepasan peptida 1 seperti glukagon, tetapi juga pada faktor-faktor lain yang agak tidak diketahui seperti glisentin, oksintomodulin , peptida 2 seperti glukagon, dll.

Produksi dan aksi

Menelan makanan, terutama yang kaya lemak dan karbohidrat, merangsang sekresi peptida GLP-1 dari sel L enteroendokrin usus (stimulasi saraf atau dimediasi oleh banyak faktor lain juga dapat terjadi).

Beberapa fungsi peptida GLP-1 selain aksinya sebagai hormon incretin (Sumber: BQUB13-Cbadia via Wikimedia Commons)

Pada manusia dan hewan pengerat, peptida ini dilepaskan ke aliran darah dalam dua fase: 10-15 menit setelah konsumsi dan 30-60 menit setelahnya. Kehidupan aktif hormon ini di dalam darah kurang dari 2 menit, karena secara proteolitik cepat diinaktivasi oleh enzim dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).

GLP-1 mengikat reseptor membran tertentu (GLP-1R) pada berbagai sel dalam tubuh, termasuk beberapa sel endokrin pankreas, di mana ia merangsang sekresi insulin yang bergantung pada glukosa.

Bagaimana?

Pengikatan GLP-1 ke reseptornya pada sel beta pankreas mengaktifkan produksi cAMP yang dimediasi oleh adenylate cyclase dalam sel-sel ini. Ada penghambatan langsung saluran kalium yang bergantung pada ATP, yang mendepolarisasi membran sel.

Selanjutnya, kadar kalsium intraseluler meningkat, yang merupakan hasil dari masuknya kalsium ekstraseluler yang bergantung pada GLP-1 melalui saluran kalsium yang bergantung pada tegangan, aktivasi saluran kation non-selektif dan mobilisasi cadangan kalsium. intraseluler.

Ini juga meningkatkan sintesis mitokondria ATP, yang mendukung depolarisasi. Kemudian saluran kalium dengan gerbang tegangan ditutup, mencegah repolarisasi sel beta dan, akhirnya, terjadi eksositosis butiran penyimpanan insulin.

Dalam sistem gastrointestinal, pengikatan GLP-1 ke reseptornya memiliki efek penghambatan pada sekresi asam lambung dan pengosongan lambung, yang melemahkan peningkatan kadar glukosa darah yang terkait dengan asupan makanan.

Referensi

1. Baggio, LL, & Drucker, DJ (2007). Biologi incretins: GLP-1 dan GIP. Gastroenterologi, 132 (6), 2131-2157.
2. Diakon, CF, & Ahrén, B. (2011). Fisiologi incretin dalam kesehatan dan penyakit. Review studi diabetes: RDS, 8 (3), 293.
3. Grossman, S. (2009). Membedakan Terapi Incretin Berdasarkan Aktivitas Struktur, dan Metabolisme: Fokus pada Liraglutide. Farmakoterapi: Jurnal Farmakologi Manusia dan Terapi Obat, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Kim, W., & Egan, JM (2008). Peran incretin dalam homeostasis glukosa dan pengobatan diabetes. Ulasan Farmakologis, 60 (4), 470-512.
5. Nauck, MA, & Meier, JJ (2018). Hormon incretin: perannya dalam kesehatan dan penyakit. Diabetes, Obesitas dan Metabolisme, 20, 5-21.
6. Rehfeld, JF (2018). Asal dan pemahaman konsep incretin. Frontiers dalam endokrinologi, 9.
7. Vilsbøll, T., & Holst, JJ (2004). Incretin, sekresi insulin dan diabetes mellitus tipe 2. Diabetologia, 47 (3), 357-366