GLUTATHIONE: KARAKTERISTIK, STRUKTUR, FUNGSI, BIOSINTESIS - BIOLOGI - 2025

The glutation ( GSH ) adalah tripeptida molekul kecil (dengan hanya tiga amino residu asam) nonprotein terlibat dalam banyak fenomena biologis seperti Mekanika enzimatik, makromolekul biosintesis, metabolisme perantara, toksisitas oksigen, transportasi intraseluler, dll

Peptida kecil ini, terdapat pada hewan, tumbuhan dan beberapa bakteri, dianggap sebagai "penyangga" pengurang oksido, karena merupakan salah satu senyawa dengan berat molekul rendah utama yang mengandung sulfur dan tidak memiliki toksisitas yang terkait dengan residu sistein.

Struktur molekul glutathione (Sumber: Claudio Pistilli via Wikimedia Commons)

Beberapa penyakit pada manusia telah dikaitkan dengan kekurangan enzim spesifik dari metabolisme glutathione, dan ini karena fungsinya yang beragam dalam pemeliharaan homeostasis tubuh.

Malnutrisi, stres oksidatif, dan patologi lain yang diderita oleh manusia dapat dibuktikan sebagai penurunan drastis glutathione, itulah mengapa kadang-kadang merupakan indikator yang baik dari keadaan kesehatan sistem tubuh.

Untuk tumbuhan, dengan cara yang sama, glutathione merupakan faktor penting untuk pertumbuhan dan perkembangannya, karena ia juga menjalankan fungsi dalam beberapa jalur biosintetik dan penting untuk detoksifikasi sel dan homeostasis internal, di mana ia bertindak sebagai antioksidan yang kuat.

karakteristik

Studi pertama yang dilakukan sehubungan dengan lokasi subselular glutathione menunjukkan bahwa glutathione ada di mitokondria. Kemudian, itu juga diamati di wilayah yang sesuai dengan matriks inti dan di peroksisom.

Saat ini diketahui bahwa kompartemen yang konsentrasinya paling melimpah berada di dalam sitosol, karena di sana ia secara aktif diproduksi dan diangkut ke kompartemen seluler lain seperti mitokondria.

Dalam sel mamalia, konsentrasi glutathione berada dalam kisaran milimol, sedangkan dalam plasma darah bentuk tereduksi (GSH) ditemukan dalam konsentrasi mikromolar.

Konsentrasi intraseluler ini sangat mirip dengan konsentrasi glukosa, kalium, dan kolesterol, elemen penting untuk struktur sel, fungsi, dan metabolisme.

Beberapa organisme memiliki analog glutathione atau molekul varian. Parasit protozoa yang menyerang mamalia memiliki bentuk yang dikenal sebagai "trypanothion" dan pada beberapa bakteri senyawa ini digantikan oleh molekul belerang lain seperti tiosulfat dan glutamylcysteine.

Spesies tumbuhan tertentu memiliki, selain glutathione, molekul homolog yang memiliki residu selain glisin di ujung terminal-C (homoglutathione), dan yang dicirikan dengan memiliki fungsi yang mirip dengan tripeptida yang dimaksud.

Meskipun terdapat senyawa lain yang mirip dengan glutathione pada organisme yang berbeda, ini adalah salah satu "tiol" yang ditemukan dalam konsentrasi tertinggi secara intraseluler.

Rasio tinggi yang biasanya ada antara bentuk tereduksi (GSH) dan bentuk teroksidasi (GSSG) dari glutathione adalah ciri pembeda lain dari molekul ini.

Struktur

Glutathione atau L-γ-glutamyl-L-cysteinyl-glycine, sesuai dengan namanya, terdiri dari tiga residu asam amino: L-glutamat, L-cysteine, dan glisin. Residu sistein dan glisin dihubungkan bersama melalui ikatan peptida bersama, yaitu antara gugus α-karboksil dari satu asam amino dan gugus α-amino dari yang lain.

Namun, ikatan yang terjadi antara glutamat dan sistein tidak khas protein, karena terjadi antara bagian γ-karboksil dari gugus R glutamat dan gugus α-amino dari sistein, jadi ikatan ini adalah itu disebut ikatan γ.

Molekul kecil ini memiliki massa molar lebih dari 300 g / mol dan keberadaan ikatan γ tampaknya sangat penting bagi kekebalan peptida ini terhadap aksi banyak enzim aminopeptidase.

fitur

Seperti yang disebutkan, glutathione adalah protein yang berpartisipasi dalam berbagai proses seluler pada hewan, tumbuhan, dan prokariota tertentu. Dalam pengertian ini, partisipasi umumnya dalam:

-Proses sintesis dan degradasi protein

-Pembentukan prekursor ribonukleotida DNA

-Regulasi aktivitas beberapa enzim

-Perlindungan sel di hadapan spesies oksigen reaktif (ROS) dan radikal bebas lainnya

-Transduksi sinyal

-Ekspresi genetik dan dalam

-Aptosis atau kematian sel terprogram

Koenzim

Glutathione juga telah ditentukan untuk berfungsi sebagai koenzim dalam banyak reaksi enzimatik, dan sebagian pentingnya terkait dengan kemampuannya untuk mengangkut asam amino dalam bentuk asam amino γ-glutamyl intraseluler.

Glutathione yang dapat meninggalkan sel (yang dilakukannya dalam bentuk tereduksi) mampu berpartisipasi dalam reaksi reduksi oksidasi di sekitar membran plasma dan lingkungan sel sekitarnya, yang melindungi sel dari kerusakan terhadap kelas yang berbeda dari zat pengoksidasi.

Penyimpanan sistein

Tripeptida ini juga berfungsi sebagai sumber penyimpanan sistein dan berkontribusi pada pemeliharaan keadaan tereduksi dari gugus sulfhidril dari protein dalam interior sel dan keadaan besi dari gugus heme dari protein yang mengandung kofaktor tersebut.

Melipat protein

Ketika berpartisipasi dalam pelipatan protein, tampaknya memiliki fungsi penting sebagai agen pereduksi untuk jembatan disulfida yang telah terbentuk secara tidak tepat dalam struktur protein, yang biasanya disebabkan oleh paparan agen pengoksidasi seperti oksigen, hidrogen peroksida, peroksinitrit, dan beberapa superoksida.

Fungsi eritrosit

Dalam eritrosit, glutathione tereduksi (GSH) yang dihasilkan oleh enzim glutathione reductase, yang menggunakan NADPH yang dihasilkan oleh jalur pentosa fosfat, berkontribusi pada penghilangan hidrogen peroksida melalui reaksi yang dikatalisasi oleh enzim lain: glutathione peroksidase, yang menghasilkan air dan glutathione teroksidasi (GSSG).

Pemecahan hidrogen peroksida dan, oleh karena itu, pencegahan penumpukannya dalam eritrosit, memperpanjang masa hidup sel-sel ini, karena ia menghindari kerusakan oksidatif yang dapat terjadi pada membran sel dan yang dapat berakhir pada hemolisis.

Metabolisme xenobiotik

Glutathione juga merupakan pemain penting dalam metabolisme xenobiotik, berkat aksi enzim glutathione S-transferase yang menghasilkan konjugat glutathione yang kemudian dapat dimetabolisme secara intraseluler.

Penting untuk diingat bahwa istilah "xenobiotik" digunakan untuk merujuk pada obat-obatan, polutan lingkungan, dan karsinogen kimiawi yang menyebabkan organisme terpapar.

Keadaan oksidatif sel

Karena glutathione ada dalam dua bentuk, satu tereduksi dan satu teroksidasi, hubungan antara dua molekul menentukan keadaan redoks sel. Jika rasio GSH / GSSG lebih besar dari 100, maka sel dianggap sehat, namun jika mendekati 1 atau 10, dapat menjadi indikator bahwa sel tersebut berada dalam keadaan stres oksidatif.

Biosintesis

Glutathione tripeptide disintesis di dalam sel, baik pada tumbuhan dan hewan, dengan aksi dua enzim: (1) γ-glutamylcysteine ​​synthetase dan (2) glutathione synthetase (GSH synthetase), sedangkan degradasinya atau " dekomposisi ”bergantung pada aksi enzim γ-glutamyl transpeptidase.

Dalam organisme tumbuhan, setiap enzim dikodekan oleh satu gen dan cacat pada salah satu protein atau gen pengkodeannya dapat menyebabkan kematian embrio.

Pada manusia, seperti pada mamalia lain, tempat utama sintesis dan ekspor glutathione adalah hati, khususnya di sel hati (hepatosit) yang mengelilingi saluran vena yang mengangkut darah dan zat lain ke dan dari organ di pertanyaan.

Sintesis glutathione de novo, regenerasi atau daur ulangnya, membutuhkan energi dari ATP agar terjadi.

Glutathione yang dikurangi (GSH)

Glutathione tereduksi berasal dari asam amino glisin, glutamat dan sistein, seperti yang telah disebutkan, dan sintesisnya dimulai dengan aktivasi (menggunakan ATP) dari gugus γ-karboksil glutamat (dari gugus R) untuk membentuk perantara asil fosfat, yang mana itu diserang oleh kelompok α-amino dari sistein.

Dua reaksi kondensasi asam amino pertama ini dikatalisis oleh sintetase γ-glutamylcysteine ​​dan biasanya dipengaruhi oleh ketersediaan asam amino glutamat dan sistein intraseluler.

Dipeptida yang terbentuk selanjutnya dikondensasi dengan molekul glisin berkat aksi sintetase GSH. Selama reaksi ini, aktivasi dengan ATP dari gugus α-karboksil sistein juga terjadi untuk membentuk asil fosfat dan dengan demikian mendukung reaksi dengan residu glisin.

Glutathione teroksidasi (GSSG)

Ketika glutathione tereduksi berpartisipasi dalam reaksi oksidasi-reduksi, bentuk teroksidasi sebenarnya terdiri dari dua molekul glutathione yang dihubungkan bersama melalui jembatan disulfida; karena alasan inilah bentuk teroksidasi disingkat dengan singkatan "GSSG".

Pembentukan spesies glutathione yang teroksidasi bergantung pada enzim yang dikenal sebagai glutathione peroksidase atau GSH peroksidase, yang merupakan peroksidase yang mengandung selenocysteine ​​(residu sistein yang bukannya memiliki atom belerang yang memiliki atom selenium) di tempatnya. aktif.

Interkonversi antara bentuk teroksidasi dan tereduksi terjadi berkat partisipasi reduktase GSSG atau reduktase glutathione, yang menggunakan NAPDH untuk mengkatalisasi reduksi GSSG dengan adanya oksigen, dengan pembentukan hidrogen peroksida bersamaan.

Manfaat asupannya

Glutathione dapat diberikan secara oral, topikal, intravena, intranasal atau nebulisasi, untuk meningkatkan konsentrasi sistemiknya pada pasien yang menderita stres oksidatif, misalnya.

Kanker

Penelitian tentang pemberian glutathione secara oral menunjukkan bahwa mengonsumsi glutathione dapat mengurangi risiko kanker mulut dan, bila diberikan bersamaan dengan kemoterapi oksidatif, hal itu mengurangi efek negatif terapi pada pasien kanker.

HIV

Umumnya, pasien yang terinfeksi virus imunodefisiensi didapat (HIV) memiliki defisiensi glutathione intraseluler pada sel darah merah dan sel T serta monosit, yang menentukan fungsinya yang benar.

Dalam penelitian oleh Morris dkk., Ditunjukkan bahwa pasokan glutathione ke makrofag dari pasien HIV-positif sangat meningkatkan fungsi sel ini, terutama melawan infeksi patogen oportunistik seperti M. tuberculosis.

Aktivitas otot

Penelitian lain berkaitan dengan peningkatan aktivitas kontraktil otot, pertahanan antioksidan dan kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh respons terhadap cedera iskemia / reperfusi setelah pemberian GSH secara oral selama pelatihan ketahanan fisik.

Patologi hati

Pada gilirannya, telah dianggap bahwa konsumsi atau pemberian intravena memiliki fungsi dalam pencegahan perkembangan beberapa jenis kanker dan pengurangan kerusakan sel yang terjadi sebagai akibat dari patologi hati tertentu.

Antioksidan

Terlepas dari kenyataan bahwa tidak semua penelitian yang dilaporkan telah dilakukan pada pasien manusia, tetapi biasanya tes pada model hewan (umumnya murine), hasil yang diperoleh dalam beberapa uji klinis mengkonfirmasi keefektifan glutathione eksogen sebagai antioksidan.

Untuk alasan ini, digunakan untuk pengobatan katarak dan glaukoma, sebagai produk "anti-penuaan", untuk pengobatan hepatitis, berbagai penyakit jantung, kehilangan ingatan dan untuk memperkuat sistem kekebalan, dan untuk pemurnian setelah keracunan logam berat dan obat-obatan.

"Penyerapan"

Glutathione yang diberikan secara eksogen tidak dapat memasuki sel kecuali dihidrolisis menjadi asam amino penyusunnya. Oleh karena itu, efek langsung dari pemberian (oral atau intravena) senyawa ini adalah peningkatan konsentrasi GSH intraseluler berkat kontribusi asam amino yang diperlukan untuk sintesisnya, yang dapat secara efektif diangkut ke sitosol.

Efek samping

Meskipun asupan glutathione dianggap "aman" atau tidak berbahaya, belum cukup banyak penelitian yang dilakukan mengenai efek sampingnya.

Namun, dari sedikit penelitian yang dilaporkan diketahui bahwa hal tersebut dapat menimbulkan efek negatif yang diakibatkan oleh interaksi dengan obat lain dan dapat membahayakan kesehatan dalam berbagai konteks fisiologis.

Jika diminum dalam jangka panjang, tampaknya obat tersebut bertindak untuk menurunkan kadar seng secara berlebihan dan, selain itu, jika dihirup, dapat menyebabkan serangan asma yang parah pada pasien asma.

Referensi

1. Allen, J., & Bradley, R. (2011). Pengaruh Suplementasi Glutathione Oral pada Biomarker Stres Oksidatif Sistemik pada Relawan Manusia. Jurnal Pengobatan Alternatif dan Pelengkap, 17 (9), 827-833.
2. Conklin, KA (2009). Antioksidan Makanan Selama Kemoterapi Kanker: Dampak pada Efektivitas Kemoterapi dan Perkembangan Efek Samping. Nutrition and Cancer, 37 (1), 1–18.
3. Meister, A. (1988). Metabolisme Glutathione dan Modifikasi Selektifnya. The Journal of Biological Chemistry, 263 (33), 17205-17208.
4. Meister, A., & Anderson, ME (1983). Glutathione. Ann. Rev Biochem. , 52, 711-760.
5. Morris, D., Guerra, C., Khurasany, M., Guilford, F., & Saviola, B. (2013). Suplementasi Glutathione Meningkatkan Fungsi Makrofag pada HIV. Jurnal Penelitian Interferon & Sitokin, 11.
6. Murray, R., Bender, D., Botham, K., Kennelly, P., Rodwell, V., & Weil, P. (2009). Harper's Illustrated Biochemistry (edisi ke-28). McGraw-Hill Medical.
7. Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Prinsip Lehninger Biokimia. Omega Editions (edisi ke-5). https://doi.org/10.1007/s13398-014-0173-7.2
8. Noctor, G., Mhamdi, A., Chaouch, S., Han, YI, Neukermans, J., Marquez-garcia, B.,… Foyer, CH (2012). Glutathione pada tumbuhan: gambaran yang terintegrasi. Tumbuhan, Sel & Lingkungan, 35, 454–484.
9. Pizzorno, J. (2014). Glutathione! Investigative Medicine, 13 (1), 8-12.
10. Qanungo, S., Starke, DW, Pai, H.V, Mieyal, JJ, & Nieminen, A. (2007). Suplementasi Glutathione Mempotensiasi Apoptosis Hipoksia oleh S-Glutathionylation dari p65-NFkB. The Journal of Biological Chemistry, 282 (25), 18427-18436.
11. Ramires, PR, & Ji, LL (2001). Suplementasi dan pelatihan glutathione meningkatkan resistensi miokard terhadap iskemia-reperfusi in vivo. Ann. J. Physiol. Sirkulasi Jantung. Physiol. , 281, 679-688.
12. Sies, H. (2000). Glutathione dan Perannya dalam Fungsi Seluler. Radikal Bebas Biologi & Kedokteran R, 27 (99), 916-921.
13. Wu, G., Fang, Y., Yang, S., Lupton, JR, & Turner, ND (2004). Metabolisme Glutathione dan Implikasinya bagi Kesehatan. Masyarakat Amerika untuk Ilmu Gizi, 489-492.