GLOBOSIDA: STRUKTUR, BIOSINTESIS, FUNGSI DAN PATOLOGI - BIOLOGI - 2025

The globosides adalah jenis sphingolipid milik keluarga heterogen glycosphingolipids dan ditandai dengan memiliki dalam struktur sebuah glycans kelompok struktur yang kompleks polar senyawa terikat pada backbone ceramide oleh glikosidik obligasi B.

Mereka diklasifikasikan dalam rangkaian "globe" glikosphingolipid dengan adanya struktur pusat dari bentuk umum Galα4Galβ4GlcβCer, dan nomenklaturnya umumnya didasarkan pada jumlah dan jenis residu gula di kepala kutub.

Struktur umum Globoside (Sumber: BQmUB2010017, via Wikimedia Commons)

Tidak seperti sfingolipid lainnya, globosida adalah konstituen normal dari membran sel organ sistemik non-saraf pada banyak mamalia. Misalnya ginjal, usus, paru-paru, kelenjar adrenal dan eritrosit.

Seperti semua lipid membran, globosida memiliki fungsi struktural penting dalam pembentukan dan penataan lapisan ganda lipid.

Namun, dan tidak seperti rekan-rekannya yang asam atau terfosforilasi, fungsi globosida tidak terlalu terkait dengan produksi molekul pensinyalan, melainkan ke partisipasi mereka sebagai bagian dari glikokonjugat dalam membran plasma.

Struktur

Mereka berbagi beberapa kesamaan struktural dan fungsional dengan anggota lain dari kelompok glukosphingolipid: cerebrosides, gangliosides, dan sulfatides; termasuk komposisi kerangka utama dan produk sampingan dari metabolisme.

Namun, globosida berbeda dari glikosphingolipid asam (seperti gangliosida) sehubungan dengan muatan gugus polar karbohidratnya, karena mereka netral secara elektrik pada pH fisiologis, yang tampaknya memiliki implikasi kuat untuk fungsinya sebagai bagian dari matriks ekstraseluler.

Gugus kepala kutub ini biasanya memiliki lebih dari dua molekul gula, di antaranya umumnya D-glukosa, D-galaktosa dan N-asetil-D-galaktosamin, dan pada tingkat yang lebih rendah fukosa dan N-asetilglukosamin. .

Seperti dengan sfingolipid lainnya, globosida dapat menjadi molekul yang sangat beragam, baik dengan mempertimbangkan kombinasi asam lemak yang melekat pada kerangka sfingosin atau kemungkinan variasi rantai oligosakarida dari bagian hidrofilik.

Biosintesis

Jalurnya dimulai dengan sintesis ceramide di retikulum endoplasma (ER). Tulang punggung sphingosine pertama kali dibentuk oleh kondensasi L-serine dan palmitoyl-CoA.

Ceramide kemudian dihasilkan oleh aksi enzim sintase ceramide, yang memadatkan molekul asam lemak-CoA lain dengan tulang punggung sfingosin di karbon pada posisi 2.

Masih di UGD, ceramide yang dihasilkan dapat dimodifikasi dengan penambahan residu galaktosa untuk membentuk galacto ceramides (GalCer), atau sebaliknya dapat diangkut ke kompleks Golgi baik dengan aksi protein transfer ceramide (CERT ) atau melalui transportasi vesikuler.

Di kompleks Golgi, ceramide dapat diglikosilasi untuk menghasilkan gluko ceramides (GlcCer).

Menambah kompleksitas

GlcCer diproduksi di permukaan sitosolik Golgi awal. Ini kemudian dapat diangkut ke permukaan luminal kompleks dan kemudian diglikosilasi oleh enzim glikosidase spesifik yang menghasilkan glikosphingolipid yang lebih kompleks.

Prekursor umum dari semua glikosphingolipid disintesis di kompleks Golgi dengan aksi glikosiltransferase dari GalCer atau GlcCer.

Enzim ini mentransfer karbohidrat spesifik dari gula nukleotida yang sesuai: UDP-glukosa, UDP-galaktosa, asam CMP-sialic, dll.

Ketika GlcCer melewati sistem perdagangan vesikuler Golgi, GlcCer akan mengalami galaktosilasi untuk menghasilkan laktosilceramida (LacCer). LacCer adalah titik cabang dari mana prekursor glikosphingolipid lain disintesis, yaitu molekul yang kemudian ditambahkan residu gula polar yang lebih netral. Reaksi ini dikatalisis oleh sintase globosida spesifik.

Lokasi

Lipid ini terutama ditemukan di jaringan manusia. Seperti banyak glikosphingolipid, globosida diperkaya di permukaan luar membran plasma banyak sel.

Mereka sangat penting dalam eritrosit manusia, di mana mereka mewakili tipe utama glikolipid pada permukaan sel.

Selain itu, seperti disebutkan di atas, mereka adalah bagian dari kumpulan glikokonjugat membran plasma dari banyak organ non-saraf, terutama ginjal.

fitur

Fungsi globosida belum sepenuhnya dijelaskan hingga saat ini, tetapi diketahui bahwa beberapa spesies meningkatkan proliferasi dan motilitas sel, berbeda dengan penghambatan peristiwa ini yang disebabkan oleh beberapa gangliosida.

Sebuah tetra glycosylated globoside, Gb4 (GalNAcβ3Galα4Galβ4GlcβCer), berfungsi dalam pengenalan sensitif lokasi dari gangguan struktural eritrosit selama proses adhesi sel.

Studi terbaru telah menentukan keterlibatan Gb4 dalam aktivasi protein ERK dalam garis sel karsinoma, yang berarti partisipasinya dalam inisiasi tumor. Protein ini termasuk dalam kaskade pensinyalan mitogen-activated protein kinase (MAPK), yang terdiri dari elemen Raf, MEK, dan ERK.

Partisipasi mereka sebagai reseptor untuk beberapa racun bakteri dari keluarga Shiga telah dilaporkan, khususnya globoside Gb3 (Galα4Galβ4GlcβCer), juga dikenal sebagai CD77, diekspresikan dalam sel B yang belum matang; juga sebagai reseptor untuk faktor adhesi HIV (gp120) dan tampaknya memiliki implikasi pada jenis kanker tertentu dan penyakit lain.

Patologi terkait

Ada banyak jenis lipidosis pada manusia. Globosida dan jalur metaboliknya terkait dengan dua penyakit khususnya: penyakit Fabry dan penyakit Sandhoff.

Penyakit Fabry

Ini mengacu pada kelainan terkait seks sistemik yang diturunkan, pertama kali terlihat pada pasien dengan beberapa bintik ungu di daerah pusar. Ini mempengaruhi organ seperti ginjal, jantung, mata, ekstremitas, bagian dari sistem pencernaan dan saraf.

Ini adalah produk dari cacat metabolik pada enzim ceramide trihexosidase, yang bertanggung jawab untuk hidrolisis trihexosiceramide, perantara dalam katabolisme globosida dan gangliosida, yang menyebabkan akumulasi glikolipid ini di jaringan.

Penyakit Sandhoff

Patologi ini awalnya digambarkan sebagai varian penyakit Tay-Sachs, terkait dengan metabolisme gangliosida, tetapi ini juga menghadirkan akumulasi globosida di organ dalam. Ini adalah kelainan bawaan dengan pola resesif autosom yang secara progresif menghancurkan neuron dan sumsum tulang belakang.

Ini ada hubungannya dengan tidak adanya bentuk A dan B dari enzim β-N -acetyl hexosaminidase karena mutasi pada gen HEXB. Enzim ini bertanggung jawab atas salah satu langkah degradasi beberapa glikosphingolipid.

Referensi

1. Bieberich, E. (2004). Integrasi metabolisme glikosphingolipid dan keputusan takdir sel pada kanker dan sel induk: Review dan Hipotesis. Jurnal Glikokonjugat, 21, 315-327.
2. Brady, R., Gal, A., Bradley, R., Martensson, E., Warshaw, A., & Laster, L. (1967). Cacat Enzimatis pada Penyakit Fabry. The New England Journal of Medicine, 276 (21), 1163–1167.
3. D'Angelo, G., Capasso, S., Sticco, L., & Russo, D. (2013). Glikosphingolipid: sintesis dan fungsi. Jurnal FEBS, 280, 6338–6353.
4. Eto, Y., & Suzuki, K. (1971). Sfingoglikolipid otak dalam leukodistrofi sel globoid Krabbe. Jurnal Neurokimia, I (1966).
5. Jones, DH, Lingwood, CA, Barber, KR, & Grant, CWM (1997). Globosida sebagai Reseptor Membran: Pertimbangan Komunikasi Oligosakarida dengan Domain Hidrofobik †. Biokimia, 31 (97), 8539-8547.
6. Merrill, AH (2011). Jalur metabolisme sfingolipid dan glikospingolipid di era sfingolipidomik. Ulasan Kimia, 111 (10), 6387-6422.
7. Park, S., Kwak, C., Shayman, JA, & Hoe, J. (2012). Globoside mendorong aktivasi ERK melalui interaksi dengan reseptor faktor pertumbuhan epidermal. Biochimica et Biophysica Acta, 1820 (7), 1141–1148.
8. Departemen Kesehatan & Layanan Kemanusiaan AS (2008). Genetika Rumah Referensi penyakit Sandhoff. Diambil dari www.ghr.nlm.nih.gov/condition/sandhoff-disease#definition
9. Spence, M., Ripley, B., Embil, J., & Tibbles, J. (1974). Varian Baru Penyakit Sandhoff. Anak. Res., 8, 628-637.
10. Tatematsu, M., Imaida, K., Ito, N., Togari, H., Suzuki, Y., & Ogiu, T. (1981). Penyakit Sandhoff. Acta Pathol. Jpn, 31 (3), 503–512.
11. Traversier, M., Gaslondes, T., Milesi, S., Michel, S., & Delannay, E. (2018). Lipid polar dalam kosmetik: tren terkini dalam ekstraksi, pemisahan, analisis, dan aplikasi utama. Phytochem Rev, 7, 1–32.
12. Yamakawa, T., Yokoyama, S., & Kiso, N. (1962). Struktur Globosida Utama Eritrosit Manusia. Jurnal Biokimia, 52 (3).