The alendronic acid merupakan senyawa organik milik klasifikasi bifosfonat, khusus untuk generasi kedua; Ini adalah yang mengandung atom nitrogen. Senyawa ini, serta bifosfonat lainnya, memiliki analogi struktural yang tinggi dengan pirofosfat anorganik (PPi).
Pirofosfat anorganik adalah produk dari banyak reaksi sintetis dalam tubuh. Itu disimpan di banyak jaringan tubuh, dan penggabungannya ke dalam tulang telah ditemukan untuk mengatur kalsifikasi dan mineralisasi mereka. Asam alendronat, seperti PPi dan bifosfonat, memiliki afinitas tinggi terhadap kristal hidroksiapatit di tulang.
Untuk alasan ini dimaksudkan sebagai obat untuk pengobatan penyakit yang sama, termasuk osteoporosis. Di pasar farmasi diperoleh dengan nama dagang Fosamax dalam bentuk ioniknya (alendronate sodium trihydrate), sendiri atau dalam kombinasi dengan vitamin D.
Bentuk sediaan yang dominan adalah tablet dan tablet bersalut. Senyawa ini disintesis dengan memanaskan GABA (asam butirat 4-amino) dengan asam ortofosfor (H 3 PO 3 ) di bawah atmosfer nitrogen inert. Fosfor triklorida (PCl 3 ) kemudian ditambahkan .
Setelah langkah penambahan air, penghilangan warna larutan dengan arang dan encerkan dalam metanol, diperoleh asam alendronat padat. Akhirnya, asam dinetralkan dengan NaOH untuk mendapatkan natrium alendronat.
Rumus
Rumus molekul asam alendronat yang terkondensasi adalah C 4 H 13 NO 7 P 2 . Namun, satu-satunya informasi yang dapat diekstraksi adalah berat molekul senyawa dan jumlah ketidakjenuhan.
Struktur molekul diperlukan untuk mengetahui sifat fisik dan kimianya.
Struktur
Gambar atas menunjukkan struktur molekul alendronat. Bola merah sesuai dengan atom oksigen, sawi dengan atom fosfor, abu-abu menjadi atom karbon, putih untuk atom hidrogen, dan bola biru untuk nitrogen.
Strukturnya dapat berasimilasi dengan huruf T zigzag, langit-langitnya menjadi kunci mengapa senyawa tersebut dianggap bifosfonat. PPi (O 3 P ─ O ─ PO 3 ) analog dengan langit-langit molekul T (O 3 P ─ C (OH) ─ PO 3 ), dengan satu-satunya perbedaan yaitu atom pusat yang bergabung dengan gugus fosfat untuk Bifosfonat adalah karbon bifosfonat.
Selanjutnya, karbon ini terkait dengan gugus hidroksil (-OH). Dari karbon ini muncul rantai alkil dari tiga unit metilen (–CH2 ─ ), yang diakhiri dengan gugus amino ( ─ NH 2 ).
Ini adalah gugus amino, atau substituen apa pun yang memiliki atom nitrogen, yang bertanggung jawab atas bifosfonat ini milik generasi kedua atau ketiga.
Di alendronat semua hidrogen asam (H + ) telah diberikan ke media. Setiap gugus fosfat melepaskan dua H + , dan karena ada dua gugus, total empat H + dapat melepaskan asam; Karena alasan inilah ia memiliki empat konstanta asam (pka 1 , pka 2 , pka 3 dan pka 4 ).
Dinamisme molekuler
Rantai alkil mampu memutar ikatan tunggalnya, memberikan fleksibilitas dan dinamisme pada molekul. Gugus amino dapat melakukan hal yang sama pada tingkat yang lebih rendah. Namun, gugus fosfat hanya dapat memutar ikatan P ─ C (seperti dua piramida berputar).
Di sisi lain, "piramida berputar" ini adalah akseptor ikatan hidrogen dan, ketika berinteraksi dengan spesies lain atau permukaan molekuler yang menyediakan hidrogen ini, mereka melambat dan menyebabkan asam alendronat melekat kuat. Interaksi elektrostatis (disebabkan, misalnya, oleh ion Ca 2+ ) juga memiliki efek ini.
Sementara, sisa T terus bergerak. Gugus amino, yang masih bebas, berinteraksi dengan lingkungan di sekitarnya.
Properti
Asam alendronat adalah padatan putih yang meleleh pada suhu 234ºC dan kemudian terurai pada suhu 235ºC.
Ini sangat sulit larut dalam air (1mg / L) dan memiliki berat molekul sekitar 149 g / mol. Kelarutan ini meningkat jika dalam bentuk ioniknya, alendronat.
Ini adalah senyawa dengan karakter hidrofilik yang hebat, sehingga tidak larut dalam pelarut organik.
Aplikasi
Ini memiliki aplikasi dalam industri farmasi. Ini tersedia secara komersial dengan nama Binosto (70 mg, tablet effervescent) dan Fosamax (tablet 10 mg dan tablet 70 mg yang diberikan sekali seminggu).
Sebagai obat non-hormonal, ini membantu melawan osteoporosis pada wanita menopause. Pada pria ia bekerja pada penyakit Paget, hipokalsemia, kanker payudara, kanker prostat dan penyakit lain yang berhubungan dengan tulang. Ini mengurangi risiko kemungkinan patah tulang, terutama pada pinggul, pergelangan tangan, dan tulang belakang.
Selektivitasnya yang tinggi terhadap tulang memungkinkan konsumsi dosisnya dikurangi. Untuk alasan ini, pasien hampir tidak perlu mengonsumsi tablet setiap minggu.
Mekanisme aksi
Asam alendronat berlabuh di permukaan kristal hidroksiapatit yang menyusun tulang. Kelompok karbon bifosfonat ─ OH mendukung interaksi antara asam dan kalsium. Ini terjadi secara istimewa dalam kondisi renovasi tulang.
Karena tulang bukanlah struktur yang diam dan statis tetapi dinamis, penahan ini memberikan efek pada sel-sel osteoklas. Sel-sel ini melakukan resorpsi tulang, sedangkan osteoblas bertugas membangunnya.
Setelah asam menempel pada hidroksiapatit, bagian atas strukturnya - khususnya gugus -NH 2- - menghambat aktivitas enzim farnesyl pyrophosphate synthetase.
Enzim ini mengatur jalur asam mevalonat sintetik dan karena itu secara langsung mempengaruhi biosintesis kolesterol, sterol lain, dan lipid isoprenoid.
Ketika biosintesis lipid diubah, prenilasi protein juga dihambat, oleh karena itu, tanpa produksi protein lipid esensial untuk pembaruan fungsi osteoklas, mereka akhirnya mati (apoptosis osteoklas).
Akibat hal tersebut di atas, aktivitas osteoklastik menurun dan osteoblas dapat bekerja dalam pembangunan tulang, memperkuatnya dan meningkatkan kepadatannya.
Turunan asam alendronat
Untuk mendapatkan turunan, penting untuk memodifikasi struktur molekul senyawa melalui serangkaian reaksi kimia. Dalam kasus asam alendronat, modifikasi yang mungkin hanya pada gugus -NH 2 dan -OH (dari karbon bifosfonat).
Modifikasi apa? Itu semua tergantung pada kondisi sintesis, ketersediaan reagen, penskalaan, hasil, dan banyak variabel lainnya.
Misalnya, salah satu hidrogen dapat diganti dengan kelompok R ─ C = O, menciptakan sifat struktural, kimia dan fisik baru dalam turunannya.
Namun, tujuan dari turunan tersebut tidak lain adalah untuk mendapatkan senyawa dengan aktivitas farmasi yang lebih baik dan, sebagai tambahan, menunjukkan lebih sedikit gejala sisa atau efek samping yang tidak diinginkan bagi mereka yang mengkonsumsi obat tersebut.
Referensi
- Drake, MT, Clarke, BL, & Khosla, S. (2008). Bifosfonat: Mekanisme Aksi dan Peran dalam Praktek Klinis. Prosiding Mayo Clinic. Mayo Clinic, 83 (9), 1032-1045.
- Turhanen, PA, & Vepsäläinen, JJ (2006). Sintesis turunan asam bifosfonat baru (1-alkanoyloxy-4-alkanoylaminobutylidene) -1,1-bifosfonat. Jurnal Beilstein Kimia Organik, 2, 2. doi.org
- DrugBank. (13 Juni 2005). DrugBank. Diperoleh pada 31 Maret 2018, dari: drugbank.ca.
- Marshall, H. (31 Mei 2017). Asam alendronat. Diperoleh pada 31 Maret 2018, dari: netdoctor .com
- PubChem. (2018). Asam Alendronik. Diperoleh pada 31 Maret 2018, dari: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
- Wikipedia. (28 Maret 2018). Asam alendronat. Diperoleh pada 31 Maret 2018, dari: en.wikipedia.org.