The pepsinogen adalah zymogen dari pepsin, enzim hidrolitik utama yang bertanggung jawab untuk melaksanakan pencernaan protein dalam lambung mamalia. Zimogen atau proenzim adalah prekursor enzim yang tidak aktif, yaitu tidak mampu mengkatalisasi reaksi yang dilakukan oleh bentuk aktifnya.
Aktivasinya bergantung pada perubahan struktur tiga dimensi protein yang menimbulkan pembentukan situs aktif fungsional. Perubahan ini, dalam banyak kasus, bertepatan dengan pemecahan proteolitik dari suatu segmen protein.
Struktur tiga dimensi pepsin, bentuk pepsinogen yang aktif secara katalitik. Oleh Jawahar Swaminathan dan staf MSD di European Bioinformatics Institute, dari Wikimedia Commons
Oleh karena itu, pepsinogen harus mengalami perubahan struktural untuk memperoleh aktivitas peptidase yang dibutuhkan dan mendukung pencernaan protein di perut, setelah menelan makanan.
Struktur
Pepsinogen adalah protein asam amino 371 yang termasuk dalam keluarga besar proteinase aspartik, yang ditandai dengan memiliki residu asam aspartat di pusat aktifnya.
Struktur kuaternernya ditentukan untuk pertama kalinya untuk protein yang diekspresikan pada babi dengan menggunakan teknik kristalografi sinar-X. Hasilnya mirip dengan yang ditunjukkan oleh bentuk matang atau aktif dari protein, pepsin.
Jadi, satu-satunya perbedaan yang ditemukan adalah keberadaan dalam pepsinogen peptida dari 44 asam amino yang terlipat di celah situs aktif. Dalam posisi ini, ia menghalangi interaksi protease ini dengan protein yang akan didegradasi.
Peptida ini, yang akan dibelah untuk menghasilkan enzim aktif, terletak di ujung terminal amino protein.
Karena berfungsi hanya sebagai penyumbat, ketidakmampuan pepsinogen untuk mendegradasi protein bukan karena deformasi struktural pusat aktif. Sebaliknya, ia tetap dengan konformasi yang sama pada kedua bentuk enzim tersebut.
Dalam pengertian ini, perlu dicatat bahwa struktur kristal pepsinogen merupakan model perkiraan dari struktur zymogen lain yang termasuk dalam famili besar proteinase aspartik.
fitur
Di awal kehidupan, pepsin (bentuk aktif pepsinogen) penting untuk pencernaan susu. Selanjutnya, fungsinya untuk memecah protein makanan menjadi penyusunnya (asam amino) untuk memudahkan penyerapannya.
Sintesis dan sekresi
Pepsinogen disintesis oleh sel utama dan sel fundik dari mukosa lambung. Selanjutnya, disimpan dalam vesikula sekretorik yang tetap berada di sitoplasma sel-sel ini sampai waktu pelepasannya diperlukan.
Oleh karena itu, sekresi zimogen ini merupakan proses yang diatur. Pelepasannya dari vesikula, menetap di sitosol melalui eksositosis, membutuhkan rangsangan hormonal dan saraf. Peningkatan kadar sekretin dan gastrin enzim lambung, serta asetilkolin, kolesistokinin, faktor pertumbuhan epidermal, dan oksida nitrat merangsang sintesis dan sekresi mereka.
Selain itu, percobaan yang dilakukan dengan sel AtT20, garis sel yang biasa digunakan dalam studi jalur sekresi pada mamalia, telah menunjukkan bahwa peningkatan AMP siklik juga mampu menginduksi sekresi tersebut.
Selain sekresi lambung yang normal, jumlah pepsinogen yang relatif rendah telah terdeteksi di dalam darah dan urin, itulah sebabnya ia disebut uropepsinogen.
Asal usul uropepsinogen, serta perannya di kedua lokasi, masih belum ditentukan. Namun, ketiadaan pada pasien yang perutnya telah diangkat seluruhnya tampaknya mengindikasikan bahwa asalnya juga karena perut.
Jenis
Dua jenis pepsinogen utama telah dijelaskan sejauh ini: pepsinogen I dan pepsinogen II. Kedua jenis tidak menunjukkan perbedaan dalam aktivitas katalitiknya dan juga diaktivasi oleh hidrolisis proteolitik yang bergantung pada asam klorida.
Pepsinogen I disintesis dan disekresikan baik oleh sel utama maupun oleh sel fundik mukosa lambung. Oleh karena itu, sekresi menurun pada pasien dengan gastritis atrofi kronis, penyakit lambung yang ditandai dengan hilangnya kelenjar lambung secara total.
Tidak seperti yang terakhir, pepsinogen II (PGII) disintesis oleh hampir semua sel yang merupakan bagian dari mukosa lambung, tetapi lebih menonjol oleh sel mukosa antral dan yang menyusun kelenjar Brünner yang ada di duodenum. .
Pada pasien dengan gastritis atrofi kronis, pepsinogen jenis ini mengkompensasi penurunan sekresi pepsinogen I.
Keberadaan kedua jenis pepsinogen ini, yang hanya dapat dibedakan dengan disekresikan oleh sel yang berbeda, tampak mubazir. Namun, ini mungkin merupakan adaptasi evolusioner untuk memastikan sintesis pepsin bila diperlukan.
Pengaktifan
Pepsinogen memperoleh aktivitas katalitik ketika ditransformasikan menjadi pepsin, produk dari eliminasi 44 peptida asam amino yang ada di rongga situs aktif.
Fungsi optimalnya tergantung pada nilai pH rendah dalam kisaran 1,5 hingga 2. Dalam kondisi fisiologis, nilai ini dipertahankan oleh sekresi asam klorida di saluran intraseluler.
Pencernaan asam di tingkat lambung tidak terjadi pada semua hewan, contohnya adalah serangga, yang kekurangan pepsinogen. Namun, vertebrata yang memiliki perut memang memiliki aktivitas peptik.
Pepsinogen, yang disimpan di vesikula sekretori sel utama, dilepaskan ke saluran lambung bila diperlukan. Setelah mencapai lumen lambung, ia diubah menjadi pepsin dari lingkungan asam dan diaktifkan oleh lebih banyak molekul pepsinogen.
Dengan aksi serabut saraf intrinsik dan stimulasi vagal ekstrinsik, produksi pepsinogen dirangsang, begitu pula produksi HCl, gastrin dan histamin. Di sisi lain, histamin dan gastrin merangsang sel parietal untuk mengeluarkan HCl.
Pepsin, seperti semua endopeptidase, bekerja pada ikatan spesifik antara asam amino dalam protein untuk menghasilkan peptida yang lebih kecil.
Dengan kata lain; menghidrolisis ikatan peptida internal protein. Aksinya paling efektif pada ikatan peptida yang dekat dengan asam amino aromatik (fenilalanin, tirosin). Tidak seperti zimogen prekursornya, perubahan adaptif pepsin pada nilai pH di atas 6 menghasilkan penurunan aktivitas katalitik yang tidak dapat diubah.
Referensi
- Bryksa BC, Tanaka T, Yada RY. Modifikasi N-terminal meningkatkan stabilitas pH netral pepsin. Biokimia. 2003; 42: 13331-13338.
- Foltmann B, Pedreson VB. Perbandingan struktur utama protease asam dan zimogennya. Adv Exp Med berbagai. 1977; 95: 3-22.
- Guyton A, Hall J. (2006). Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. (Edisi ke-11). AS: Elsevier Saunders.
- Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson J. (2005). Harrison, Prinsip Penyakit Dalam. (Edisi ke-16). Meksiko: McGrawHill.
- Kitahara F, Shimazaki R, Sato T, Kojima Y, Morozumi A, Fujino MA. Gastritis atrofi parah dengan infeksi Helicobacter pylori dan kanker lambung. Kanker Lambung. 1998; 1: 118-124.
- Lin Y, Fused M, Lin X, Hartsuck JA, Tang J. pH ketergantungan parameter kinetik pepsin, Rhizopuspepsin dan mutan ikatan hidrogen situs aktif mereka. J berbagai chem. 1992; 267: 18413-18418.
- Mangeat P. Sekresi asam dan reorganisasi membran dalam sel parietal lambung tunggal dalam kultur primer. Sel biologi. 1990; 69: 223-257.
- Prozialeck J, Wershil BK. (2017). Perkembangan fungsi sekresi lambung. Fisiologi Janin dan Neonatal (Edisi Kelima). Volume 1, hlm.881-888.
- Schubert ML. Sekresi lambung. Opin Gastroent 2005; 21: 633-757.
- Sielecki AR, Fedorov AA, Boodhoo A, Andreeva NS, James MNG. Struktur molekul dan kristal pepsin babi monoklinik diperhalus pada resolusi 1,8 Å. J Mol berbagai 1990; 214: 143-170.
- Webb PM, Hengels KJ, Moller H, Newell DG, Palli D, Penatua JB. Epidemiologi tingkat serum pepsinogen A rendah dan hubungan internasional dengan tingkat kanker lambung. Gastroenterologi. 1994; 107: 1335-1344.
- Wolfe MM, Soll AH. Fisiologi sekresi asam lambung. N Engl J Med 1998; 319: 1707.