p53 merupakan protein promotor apoptosis yang berperan sebagai sensor stres seluler sebagai respons terhadap sinyal hiperproliferatif, kerusakan DNA, hipoksia, pemendekan telomer, dan lain-lain.
Gennya awalnya digambarkan sebagai onkogen, terkait dengan berbagai jenis kanker. Sekarang diketahui bahwa ia memiliki kemampuan menekan tumor, tetapi juga penting untuk kelangsungan hidup sel, termasuk sel kanker.
Struktur protein p53 (Sumber: Protein Data Bank. David Goodsell. Via Wikimedia Commons)
Ia memiliki kemampuan untuk menghentikan siklus sel, memungkinkan sel untuk menyesuaikan dan bertahan dari kerusakan patologis, atau dalam kasus kerusakan yang tidak dapat diperbaiki, ia dapat memicu bunuh diri sel dengan apoptosis atau "penuaan" yang menghentikan pembelahan sel.
Protein p53 dapat mengatur berbagai proses seluler secara positif atau negatif, mempertahankan homeostasis dalam kondisi standar.
Dikategorikan sebagai faktor transkripsi, p53 bertindak dengan mengatur transkripsi gen yang mengkode p21 yang bergantung pada cyclin, yang bertanggung jawab untuk mengatur masuk ke dalam siklus sel.
Dalam kondisi normal, sel memiliki tingkat p53 yang rendah, karena ini, sebelum diaktifkan, berinteraksi dengan protein MDM2, yang bertindak sebagai ligase ubiquitin, menandainya untuk degradasi pada proteasom.
Secara umum, stres yang disebabkan oleh kerusakan DNA menyebabkan peningkatan fosforilasi p53, yang mengurangi pengikatan protein MDM2. Hal ini menyebabkan peningkatan konsentrasi p53, yang memungkinkannya bertindak sebagai faktor transkripsi.
P53 mengikat DNA untuk menjalankan fungsinya sebagai faktor transkripsi, menghambat atau mendorong transkripsi gen. Semua situs DNA tempat protein berikatan terletak di wilayah 5 'dari urutan konsensus.
Struktur
Struktur protein p53 dibedakan menjadi 3 wilayah:
(1) Terminal amino, yang memiliki daerah aktivasi transkripsi; 4 dari 6 situs fosforilasi yang diketahui untuk regulasi protein terletak di sana.
(2) Wilayah tengah, yang berisi blok sekuens yang sangat terkonservasi tempat sebagian besar mutasi onkogenik berada.
Wilayah ini diperlukan untuk pengikatan spesifik p53 ke sekuens DNA, dan telah diamati bahwa ada juga situs pengikatan untuk ion logam, yang tampaknya mempertahankan pengaturan konformasi protein.
(3) Karboksil terminus, yang berisi urutan oligomerisasi dan lokalisasi inti; dua lokasi fosforilasi lainnya terletak di ujung ini. Daerah ini telah digambarkan oleh para ilmuwan sebagai yang paling kompleks dari p53.
Karboksil ujung p53 berisi daerah yang secara negatif mengatur kapasitas pengikatan spesifik p53 ke DNA.
Di dalam protein p53 ada lima domain yang dilestarikan dari amfibi hingga primata; satu terletak di ujung terminal amino dan empat lainnya di wilayah tengah.
fitur
Dua kemungkinan fungsi telah diidentifikasi untuk protein p53; yang pertama dalam mempromosikan diferensiasi sel dan yang kedua sebagai titik kontrol genetik untuk menghentikan siklus sel sebagai respons terhadap kerusakan yang disebabkan DNA.
Protein p53 menginduksi dalam limfosit B diferensiasi dari tahap awal hingga lanjut, ia berpartisipasi dalam pengaturan kompleks histokompatibilitas utama.
p53 ditemukan pada tingkat tinggi di tubulus seminiferus testis, terutama pada sel-sel dalam tahap pachytene meiosis, di mana transkripsi sel berhenti.
Dalam oosit dan embrio awal Xenopus Iaevis juga terdapat protein p53 dengan konsentrasi tinggi, yang menunjukkan bahwa ia dapat memainkan peran penting dalam perkembangan awal embrio.
Eksperimen yang dilakukan dengan mencit hasil rekayasa genetika, yang gen protein p53nya telah dihapus, menunjukkan bahwa ekspresinya tidak penting untuk tahap awal embriogenesis, tetapi memiliki peran penting dalam perkembangan tikus.
P53 diaktivasi oleh kerusakan DNA yang disebabkan oleh iradiasi tinggi dengan sinar UV, radiasi pengion, oleh mitomisin C, etoposida, dengan masuknya enzim restriksi DNA ke dalam inti sel, dan bahkan dengan transfeksi DNA in situ.
Siklus seluler
Jika kerusakan DNA tidak diperbaiki sebelum sintesis atau mitosis replikasi, penyebaran lesi mutagenik dapat terjadi. p53 memainkan peran fundamental sebagai pendeteksi kerusakan dalam genom dan penjaga fase G1 dalam siklus sel.
Protein p53 mengontrol kemajuan siklus sel terutama dengan mengaktifkan 3 gen: AT, p53 dan GADD45. Ini adalah bagian dari jalur transduksi sinyal yang menyebabkan penghentian siklus sel setelah kerusakan DNA.
Protein p53 juga merangsang transkripsi gen p21, yang mengikat dan menghambat kompleks G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk, dan cyclin D, menghasilkan hipofosforilasi pRb (protein retinoblastoma). ) dan dengan demikian terhenti siklus sel.
Protein p53 berpartisipasi dalam induksi transkripsi p21Waf1, menghasilkan penghentian siklus sel di G1. Ini juga dapat berkontribusi pada penangkapan siklus G2, dengan menginduksi transkripsi GADD45, p21, 14-3-3 dan dengan menekan transkripsi cyclin B.
Jalur biokimia yang terlibat dalam penangkapan fase G2 dari siklus sel diatur oleh CdC2, yang memiliki empat target transkripsi: p53, GADD45, p21 dan 14-3-3.
Masuk ke dalam mitosis juga diatur oleh p53, karena protein ini secara negatif mengatur ekspresi gen cyclin B1 dan gen Cdc2. Penyatuan keduanya diperlukan untuk masuk ke mitosis, hal ini diyakini terjadi untuk memastikan bahwa sel tidak lolos dari penyumbatan awal.
Mekanisme lain yang bergantung pada p53 adalah pengikatan antara p21 dan antigen inti sel yang berkembang biak (PCNA), ini menjadi subunit pelengkap utama dari DNA polimerase replikatif, yang diperlukan untuk sintesis dan perbaikan DNA.
Penyakit
Protein p53 telah diklasifikasikan sebagai "penjaga genom", "bintang kematian", "polisi baik, polisi jahat", "akrobat tumorigenesis", antara lain, karena memenuhi fungsi penting baik dalam patologi maupun kanker .
Sel kanker umumnya terganggu dan kelangsungan hidup serta perkembangbiakannya bergantung pada perubahan jalur yang dikendalikan oleh p53.
Perubahan paling umum yang diamati pada tumor manusia adalah pada domain pengikatan DNA p53, yang mengganggu kemampuannya untuk bertindak sebagai faktor transkripsi.
Analisis molekuler dan imunohistokimia pasien kanker payudara telah menunjukkan akumulasi protein p53 yang menyimpang dalam sitoplasma sel tumor, jauh dari lokasi normalnya (nukleus), yang tampaknya menunjukkan beberapa jenis inaktivasi fungsional / konformasi tumor. protein.
Akumulasi abnormal dari protein p53 pengaturan protein MDM2 terlihat pada sebagian besar tumor, terutama sarkoma.
Protein virus E6 yang diekspresikan oleh HPV secara spesifik mengikat protein p53 dan menginduksi degradasinya.
Bagi para peneliti, protein p53 tetap menjadi paradigma, karena kebanyakan mutasi titik mengarah pada sintesis protein yang stabil, tetapi "tidak aktif" di dalam inti sel tumor.
Sindrom Li-Fraumeni
Seperti yang disebutkan, protein p53 memainkan peran penting dalam perkembangan berbagai kelas kanker, dan keluarga pasien dengan sindrom Li-Fraumeni cenderung mengalami banyak dari mereka.
Sindrom Li-Fraumeni pertama kali dideskripsikan pada tahun 1969. Ini adalah kondisi genetik herediter yang mekanisme dasarnya berkaitan dengan mutasi germline yang berbeda pada gen p53, yang pada akhirnya menyebabkan berbagai jenis kanker pada manusia.
Awalnya, mutasi ini diyakini bertanggung jawab atas tumor tulang dan sarkoma jaringan lunak, serta karsinoma payudara pramenopause, tumor otak, karsinoma neo-kortikal, dan leukemia; semuanya pada pasien dari berbagai usia, dari remaja hingga dewasa.
Saat ini, banyak penelitian telah menunjukkan bahwa mutasi ini juga menjadi penyebab melanoma, tumor lambung dan paru-paru, karsinoma pankreas, dan lainnya.
Referensi
- Aylon, Y., & Oren, M. (2016). The Paradox dari p53: What, How, dan Why? Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1–15.
- Chen, J. (2016). Penangkapan Siklus Sel dan Fungsi Apoptosis p53 dalam Inisiasi dan Perkembangan Tumor. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1–16.
- Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 Years of p53 Research (edisi ke-1st). New York: Springer.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W.V, & Kastan, MB (1992). P53 tipe liar adalah penentu pos pemeriksaan siklus sel setelah iradiasi. Natl. Acad. Sci., 89 (Agustus), 7491–7495.
- Levine, AJ, & Berger, SL (2017). Interaksi antara perubahan epigenetik dan protein p53 dalam sel induk. Genes & Development, 31, 1195–1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). Jalur p53. Jurnal Patologi, 187, 112–126.
- Prives, C., & Manfredi, J. (1993). Protein penekan tumor p53: tinjauan pertemuan. Genes & Development, 7, 529–534.
- Varley, JM (2003). Mutasi Germline TP53 dan Sindrom Li-Fraumeni. Mutasi Manusia, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER, & Brown, KA (2015). p53: Perlindungan terhadap Pertumbuhan Tumor melampaui Efek pada Siklus Sel dan Apoptosis. Penelitian Kanker, 75 (23), 5001-5007.