ERYTHROPOIETIN (EPO): KARAKTERISTIK, PRODUKSI, FUNGSI - BIOLOGI - 2025

The erythropoietin, haemopoietin atau EPO adalah glikoprotein fungsi hormon (sitokin) yang bertanggung jawab untuk mengontrol proliferasi, diferensiasi dan kelangsungan hidup sel-sel progenitor eritrosit atau sel darah merah di sumsum tulang, yaitu eritropoiesis.

Protein ini adalah salah satu dari berbagai faktor pertumbuhan yang mengontrol proses hematopoietik di mana, dari sekelompok kecil sel induk berpotensi majemuk, sel-sel yang ditemukan dalam darah terbentuk: eritrosit, sel darah putih, dan limfosit. Artinya, sel-sel dari garis keturunan myeloid dan limfoid.

Diagram yang merepresentasikan Hemopoiesis, yang meliputi proses pembentukan eritrosit atau eritropoiesis, dimana eritropoietin bekerja (Sumber: OpenStax College via Wikimedia Commons)

Kepentingannya terletak pada kepentingan fungsional sel yang membantu berkembang biak, berdiferensiasi, dan matang, karena eritrosit bertanggung jawab atas pengangkutan oksigen dari paru-paru ke berbagai jaringan tubuh.

Erythropoietin adalah faktor pertumbuhan pertama yang dikloning (pada tahun 1985), dan administrasi untuk keberhasilan pengobatan anemia yang disebabkan oleh gagal ginjal saat ini disetujui oleh American Food and Drug Administration (FDA).

Gagasan bahwa eritropoiesis dikendalikan oleh faktor humoral (faktor larut yang ada dalam sirkulasi) telah dikemukakan lebih dari 100 tahun yang lalu oleh Carnot dan Deflandre ketika mempelajari efek positif pada peningkatan persentase sel darah merah pada kelinci yang diobati dengan serum. hewan anemia.

Namun, baru pada tahun 1948 Bonsdorff dan Jalavisto memperkenalkan istilah "erythropoietin" untuk menggambarkan faktor humoral dengan implikasi khusus pada produksi eritrosit.

karakteristik

Erythropoietin adalah protein dari keluarga glikoprotein. Ini stabil pada pH asam dan memiliki berat molekul sekitar 34 kDa.

Ia memiliki sekitar 193 asam amino, termasuk daerah terminal-N hidrofobik 27-residu, yang dihilangkan dengan pemrosesan co-translational; dan residu arginin pada posisi 166 yang juga hilang, sehingga protein yang bersirkulasi memiliki 165 asam amino.

Dalam strukturnya, terlihat pembentukan dua jembatan disulfida antara residu sistein yang ada pada posisi 7-161 dan 29-33, yang terkait dengan operasinya. Ini terdiri dari kurang lebih 50% heliks alfa, yang tampaknya berpartisipasi dalam pembentukan wilayah atau bagian bola.

Ini memiliki 40% karbohidrat, diwakili oleh tiga rantai oligosakarida N terkait dengan residu asam aspartat berbeda (Asp), dan satu rantai O terkait dengan residu serin (Ser). Oligosakarida ini terutama terdiri dari fukosa, manosa, N-asetil glukosamin, galaktosa, dan asam neuraminat N-asetil.

Wilayah karbohidrat EPO memenuhi beberapa peran:

- Ini penting untuk aktivitas biologisnya.

- Melindungi dari degradasi atau kerusakan yang disebabkan oleh radikal bebas oksigen.

- Rantai oligosakarida diperlukan untuk sekresi protein yang matang.

Pada manusia, gen yang mengkode protein ini terletak di tengah lengan panjang kromosom 7, di daerah q11-q22; itu ditemukan dalam satu salinan di wilayah 5.4kb dan memiliki lima ekson dan empat intron. Studi homologi menunjukkan bahwa urutannya memiliki 92% identitas dengan primata lain dan 80% dengan beberapa hewan pengerat.

Produksi

Di dalam janin

Selama perkembangan janin, eritropoietin diproduksi terutama di hati, tetapi telah ditentukan bahwa, selama tahap yang sama ini, gen yang mengkode hormon ini juga banyak diekspresikan di daerah tengah nefron ginjal.

Pada orang dewasa

Setelah lahir, pada tahap yang dapat dianggap sebagai tahap pascakelahiran, hormon pada dasarnya diproduksi di dalam ginjal. Secara khusus, oleh sel-sel korteks dan permukaan sel-sel ginjal.

Hati juga berpartisipasi dalam produksi eritropoietin pada tahap postnatal, dimana kurang lebih 20% dari total kandungan EPO yang bersirkulasi diekskresikan.

Organ "ekstra-ginjal" lain di mana produksi eritropoietin telah terdeteksi termasuk sel endotel perifer, sel otot polos pembuluh darah, dan sel penghasil insulin.

Beberapa pusat sekresi EPO juga diketahui ada di sistem saraf pusat, termasuk hipokampus, korteks, sel endotel otak, dan astrosit.

Peraturan produksi eritropoietin

Produksi eritropoietin tidak secara langsung dikendalikan oleh jumlah sel darah merah dalam darah, tetapi oleh suplai oksigen ke dalam jaringan. Kekurangan oksigen di jaringan merangsang produksi EPO dan reseptornya di hati dan ginjal.

Aktivasi ekspresi gen yang dimediasi hipoksia ini adalah produk dari aktivasi jalur dari keluarga faktor transkripsi yang dikenal sebagai faktor yang diinduksi hipoksia 1 (HIF-1).

Hipoksia, kemudian, menginduksi pembentukan banyak kompleks protein yang memenuhi fungsi berbeda dalam aktivasi ekspresi eritropoietin, dan yang mengikat secara langsung atau tidak langsung pada faktor-faktor yang menerjemahkan sinyal aktivasi ke promotor gen EPO, merangsang transkripsi. .

Stresor lain seperti hipoglikemia (gula darah rendah), peningkatan kalsium intraseluler, atau adanya spesies oksigen reaktif, juga memicu jalur HIF-1.

Mekanisme aksi

Mekanisme kerja eritropoietin cukup kompleks dan terutama bergantung pada kemampuannya untuk merangsang berbagai kaskade pensinyalan yang terlibat dalam proliferasi sel, yang, pada gilirannya, terkait dengan aktivasi faktor dan hormon lain.

Dalam tubuh manusia orang dewasa yang sehat ada keseimbangan antara produksi dan penghancuran sel darah merah atau eritrosit, dan EPO berpartisipasi dalam menjaga keseimbangan ini dengan mengganti eritrosit yang menghilang.

Ketika jumlah oksigen yang tersedia di jaringan sangat rendah, ekspresi gen yang mengkode erythropoietin meningkat di ginjal dan hati. Stimulus juga dapat diberikan melalui dataran tinggi, hemolisis, kondisi anemia berat, perdarahan atau paparan karbon monoksida dalam waktu lama.

Kondisi ini menimbulkan keadaan hipoksia, yang menyebabkan sekresi EPO meningkat, menghasilkan lebih banyak sel darah merah dan fraksi retikulosit yang beredar, yang merupakan salah satu sel progenitor eritrosit, juga meningkat.

EPO bertindak atas siapa?

Pada eritropoiesis, EPO terutama terlibat dalam proliferasi dan diferensiasi sel progenitor yang terlibat dalam garis keturunan sel darah merah (progenitor eritrositik), tetapi juga mengaktifkan mitosis pada proeriitroblas dan eritroblas basofilik, dan juga mempercepat pelepasan retikulosit sumsum tulang.

Tingkat pertama di mana protein bekerja adalah dalam pencegahan kematian sel terprogram (apoptosis) dari sel-sel prekursor yang terbentuk di sumsum tulang, yang dicapai melalui interaksi penghambatan dengan faktor-faktor yang terlibat dalam proses ini.

Bagaimana cara kerjanya?

Sel yang merespons eritropoietin memiliki reseptor khusus untuk eritropoietin yang dikenal sebagai reseptor eritropoietin atau EpoR. Setelah protein membentuk kompleks dengan reseptornya, sinyal ditransfer ke dalam sel: menuju nukleus.

Langkah pertama untuk transfer sinyal adalah perubahan konformasi yang terjadi setelah protein berikatan dengan reseptornya, yang pada saat bersamaan terikat ke molekul reseptor lain yang diaktifkan. Diantaranya adalah Janus-tirosin kinase 2 (Jack-2).

Di antara beberapa jalur yang diaktifkan di hilir, setelah Jack-2 memediasi fosforilasi residu tirosin dari reseptor EpoR, adalah jalur MAP kinase dan protein kinase C, yang mengaktifkan faktor transkripsi yang meningkat. ekspresi gen tertentu.

fitur

Seperti banyak faktor hormonal dalam organisme, eritropoietin tidak terbatas pada satu fungsi. Ini telah dijelaskan melalui berbagai penyelidikan.

Selain bertindak sebagai faktor proliferasi dan diferensiasi eritrosit, yang penting untuk pengangkutan gas melalui aliran darah, eritropoietin tampaknya memenuhi beberapa fungsi tambahan, tidak selalu terkait dengan aktivasi proliferasi dan diferensiasi sel.

Dalam pencegahan cedera

Studi telah menyarankan bahwa EPO mencegah kerusakan sel dan, meskipun mekanisme aksinya tidak diketahui secara pasti, diyakini bahwa EPO dapat mencegah proses apoptosis yang dihasilkan oleh tekanan oksigen yang berkurang atau tidak ada, memicu toksisitas, dan paparan radikal bebas.

Dalam apoptosis

Partisipasinya dalam pencegahan apoptosis telah dipelajari melalui interaksi dengan faktor-faktor penentu dalam kaskade pensinyalan: Janus-tirosin kinase 2 (Jak2), caspase 9, caspase 1 dan caspase 3, glikogen sintase kinase-3β, faktor aktivasi protease apoptosis 1 (Apaf-1) dan lainnya.

Fungsi di sistem lain

Ini berpartisipasi dalam penghambatan peradangan sel dengan menghambat beberapa sitokin pro-inflamasi seperti interleukin 6 (IL-6), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) dan protein kemo-atraktan monosit 1.

Dalam sistem vaskular, telah ditunjukkan bahwa ia berkolaborasi dalam pemeliharaan integritasnya dan dalam pembentukan kapiler baru dari pembuluh yang ada di daerah tanpa pembuluh darah (angiogenesis). Selain itu, ini mencegah permeabilitas sawar darah-otak selama cedera.

Hal ini diyakini dapat merangsang neovaskularisasi pascakelahiran dengan meningkatkan mobilisasi sel progenitor dari sumsum tulang ke seluruh tubuh.

Ini memainkan peran penting dalam pengembangan sel saraf progenitor melalui aktivasi faktor nuklir KB, yang mendorong produksi sel induk saraf.

Bertindak bersama dengan sitokin lain, EPO memiliki peran "modulatori" dalam mengontrol jalur proliferasi dan diferensiasi megakariosit dan granulosit-monosit.

Referensi

1. Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Color Atlas of Physiology (edisi ke-5). New York: Tema.
2. Jelkmann, W. (1992). Erythropoietin: Struktur, Kontrol Produksi, dan Fungsi. Ulasan Fisiologis, 72 (2), 449-489.
3. Jelkmann, W. (2004). Biologi Molekuler Erythropoietin. Penyakit Dalam, 43 (8), 649-659.
4. Jelkmann, W. (2011). Peraturan produksi eritropoietin. J. Physiol. , 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C., & Mayeux, P. (1998). Biologi Erythropoietin. Haematologica, 83, 724–732.
6. Maiese, K., Li, F., & Zhong, Z. (2005). Jalan Eksplorasi Baru untuk Erythropoietin. JAMA, 293 (1), 1–6.