CASPASE: STRUKTUR, JENIS DAN FUNGSI - BIOLOGI - 2025

The caspases yang efektor protein rute kematian sel terprogram atau apoptosis. Mereka termasuk dalam keluarga protease yang sangat bergantung pada sistein dan aspartat, dari mana nama mereka berasal.

Mereka menggunakan residu sistein di situs aktifnya sebagai nukleofil katalitik untuk membelah substrat protein dengan residu asam aspartat dalam strukturnya dan fungsi ini sangat penting untuk pelaksanaan program apoptosis.

Struktur caspase-3 (Sumber: Jawahar Swaminathan dan staf MSD di European Bioinformatics Institute melalui Wikimedia Commons)

Apoptosis adalah peristiwa yang sangat penting dalam organisme multiseluler, karena memainkan peran penting dalam pemeliharaan homeostasis dan integritas jaringan.

Peran caspases dalam apoptosis berkontribusi pada proses kritis homeostasis dan perbaikan, serta pembelahan komponen struktural yang menghasilkan pembongkaran sel yang sekarat secara teratur dan sistematis.

Enzim ini pertama kali dideskripsikan dalam C. elegans dan kemudian gen terkait ditemukan pada mamalia, di mana fungsinya ditetapkan melalui pendekatan genetik dan biokimia yang berbeda.

Struktur

Setiap kasus aktif berasal dari pemrosesan dan asosiasi diri dua pro-kaspase zimogenik prekursor. Prekursor ini adalah molekul tripartit dengan aktivitas katalitik "tidak aktif" dan berat molekul berkisar antara 32 hingga 55 kDa.

Tiga wilayah tersebut dikenal sebagai p20 (domain pusat internal besar 17-21 kDa dan berisi situs aktif subunit katalitik), p10 (domain terminal-C 10-13 kDa juga dikenal sebagai subunit katalitik kecil) dan domain DD. (domain kematian, 3-24 kDa, terletak di ujung-N).

Dalam beberapa kasus, domain p20 dan p10 dipisahkan oleh urutan jarak yang kecil. Prodomains kematian atau DD di ujung terminal-N memiliki 80-100 residu yang merupakan motif struktural dari superfamili yang terlibat dalam transduksi sinyal apoptosis.

Domain DD, pada gilirannya, dibagi menjadi dua sub-domain: domain kematian efektor (DED) dan domain perekrutan caspase (CARD), yang terdiri dari 6-7 heliks α-amphipati antiparalel yang berinteraksi dengan protein lain melalui interaksi elektrostatis atau hidrofobik.

Caspases memiliki banyak residu yang dilestarikan yang bertanggung jawab untuk pembentukan struktur secara keseluruhan dan interaksinya dengan ligan selama perakitan dan pemrosesan zimogen, serta dengan protein pengatur lainnya.

Pro-caspases 8 dan 10 memiliki dua domain DED yang diatur bersama-sama dalam domain-pro mereka. Pro-caspases 1, 2, 4, 5, 9, 11, dan 12 memiliki domain CARD. Kedua domain bertanggung jawab untuk perekrutan caspases inisiator ke kompleks yang menyebabkan kematian atau peradangan.

Pengaktifan

Setiap pro-caspase diaktifkan dengan menanggapi sinyal tertentu dan dengan pemrosesan proteolitik selektif pada residu asam aspartat tertentu. Pemrosesan diakhiri dengan pembentukan protease homodimerik yang memulai proses apoptosis.

Caspases inisiator diaktifkan dengan dimerisasi, sedangkan yang efektor diaktifkan dengan pembelahan antar-domain. Ada dua rute untuk aktivasi kaspase; ekstrinsik dan intrinsik.

Jalur ekstrinsik atau jalur yang dimediasi reseptor kematian menyiratkan partisipasi kompleks pensinyalan kematian sebagai kompleks aktivator untuk pro-caspases-8 dan 10.

Jalur intrinsik atau jalur yang dimediasi mitokondria menggunakan apoptosom sebagai kompleks penggerak untuk pro-caspase-9.

Jenis

Mamalia memiliki sekitar 15 kasus berbeda, berasal dari keluarga genetik yang sama. Superfamili ini mencakup subfamili lain yang dikategorikan tergantung pada posisi pro-domain dan fungsinya.

Biasanya 3 subclass caspases dikenal pada mamalia:

Caspases 1-Inflamasi atau grup I: caspase dengan pro-domain besar (Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-12, caspase-13 dan caspase-14) yang memiliki peran mendasar dalam pematangan sitokin dan dalam respon inflamasi.

2-Apoptosis memulai atau kelompok II caspases: mereka memiliki pro-domain panjang (lebih dari 90 asam amino) yang mengandung domain DED (caspase-8 dan caspase-10) atau domain rekrutmen caspase (caspase-2 dan caspase-9)

Caspases 3-efektor atau kelompok III: mereka memiliki domain-pro pendek (20-30 asam amino).

fitur

Sebagian besar fungsi kaspase individu telah dijelaskan melalui eksperimen pembungkaman genetik atau mendapatkan mutan, menetapkan fungsi tertentu untuk masing-masing kasus.

Fungsi apoptosis

Meskipun terdapat jalur apoptosis yang tidak tergantung kaspase, enzim ini sangat penting untuk banyak peristiwa kematian sel terprogram, yang diperlukan untuk pengembangan yang benar dari sebagian besar sistem organisme multiseluler.

Dalam proses apoptosis, caspases yang memulai adalah caspases -2, -8, -9 dan -10, sedangkan di antara caspases efektor adalah caspases -3, -6 dan -7.

Target intraseluler spesifiknya termasuk lamina nuklir dan protein sitoskeletal, yang pembelahannya mendorong kematian sel.

Fungsi non-apoptosis

Caspase tidak hanya memainkan peran apoptosis di dalam sel, karena aktivasi beberapa enzim ini telah dibuktikan tanpa adanya proses kematian sel. Peran non-apoptosisnya melibatkan fungsi proteolitik dan non-proteolitik.

Mereka berpartisipasi dalam pemrosesan enzim proteolitik untuk menghindari pembongkaran sel; targetnya termasuk protein seperti sitokin, kinase, faktor transkripsi, dan polimerase.

Fungsi-fungsi ini dimungkinkan berkat pemrosesan pasca-translasi dari pro-caspases atau target proteolitiknya, hingga pemisahan spasial enzim antara kompartemen sel, atau regulasi oleh protein efektor hulu lainnya.

Fungsi kekebalan

Beberapa kasus kasus terlibat dalam pemrosesan faktor-faktor penting dalam sistem kekebalan, seperti kasus kaspase-1, yang memproses pro-Interleukin-1β untuk membentuk IL-1β matang, yang merupakan mediator kunci untuk respon inflamasi.

Caspase-1 juga bertanggung jawab untuk pemrosesan interleukin lain seperti IL-18 dan IL-33, yang berpartisipasi dalam respons inflamasi dan respons imun bawaan.

Dalam proliferasi sel

Dalam banyak hal, caspase terlibat dalam proliferasi sel, terutama dalam limfosit dan sel lain dari sistem kekebalan, dengan caspase-8 menjadi salah satu enzim terpenting yang terlibat.

Caspase-3 juga tampaknya memiliki fungsi dalam regulasi siklus sel, karena ia mampu memproses inhibitor cyclin-dependent kinase (CDK) p27, yang berkontribusi pada perkembangan induksi siklus sel.

Fungsi lainnya

Beberapa caspases berpartisipasi dalam kemajuan diferensiasi sel, terutama sel yang memasuki keadaan pasca-mitosis, yang terkadang dianggap sebagai proses apoptosis tidak lengkap.

Caspase-3 sangat penting untuk diferensiasi sel otot yang tepat, dan kaspase lain juga terlibat dalam diferensiasi mieloid, monosit, dan eritrosit.

Referensi

1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, GK (2008). Caspases - Pembaruan. Biokimia dan Fisiologi Komparatif, Bagian B, 151, 10-27.
2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Kasus kasus selama satu dekade. Onkogen, 22, 8543-8567.
3. Earnshaw, WC, Martins, LM, & Kaufmann, SH (1999). Caspases mamalia: Struktur, Aktivasi, Substrat, dan Fungsi selama Apoptosis. Review Tahunan Biokimia, 68, 383–424.
4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., … Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (edisi ke-5th). Freeman, WH & Company.
5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Caspases: protease pembunuh. Ulasan TIBS, 22, 299-306.
6. Stennicke, HR, & Salvesen, GS (1998). Properti caspases. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17–31.