SUCCINATE DEHYDROGENASE: STRUKTUR, FUNGSI, REGULASI, PENYAKIT - BIOLOGI - 2024

S uccinato dehydrogenase ( SDH ), juga dikenal sebagai kompleks II dari rantai transpor elektron, adalah kompleks protein mitokondria dengan aktivitas enzimatik yang bekerja pada siklus Krebs dan rantai transpor elektron (respirasi sel).

Ini adalah enzim yang ada di semua sel aerobik. Pada eukariota itu adalah kompleks yang terkait erat dengan membran mitokondria bagian dalam, sedangkan pada prokariota ditemukan di membran plasma.

Skema umum kompleks mitokondria suksinat dehidrogenase (Sumber: Saya sendiri, berdasarkan vektorisasi Fvasconcellos. / Domain publik, melalui Wikimedia Commons)

Kompleks suksinat dehidrogenase, ditemukan sekitar tahun 1910 dan pertama kali dimurnikan pada tahun 1954 oleh Singer dan Kearney, telah dipelajari secara ekstensif karena beberapa alasan:

- bekerja baik dalam siklus Krebs (siklus asam sitrat atau siklus asam trikarboksilat) dan dalam rantai transpor elektron (mengkatalisis oksidasi suksinat menjadi fumarat)

- Aktivitasnya diatur oleh aktivator dan inhibitor yang berbeda dan

- adalah kompleks yang terkait dengan: besi tidak terikat pada gugus heme, belerang labil dan dinukleotida adenin flavin (FAD)

Ini dikodekan oleh genom inti dan telah dibuktikan bahwa mutasi pada empat gen yang menyandikan masing-masing subunitnya (A, B, C dan D) menghasilkan berbagai gambaran klinis, yaitu, bisa sangat negatif dari sudut pandang dari integritas fisik manusia.

Struktur

Kompleks enzim dehidrogenase suksinat terdiri dari empat subunit (heterotetramer) yang dikodekan oleh genom inti, menjadikannya satu-satunya kompleks fosforilasi oksidatif dalam rantai transpor elektron yang tidak memiliki subunit yang dikodekan oleh genom mitokondria.

Lebih lanjut, kompleks ini adalah satu-satunya yang tidak memompa proton melalui membran mitokondria bagian dalam selama aksi katalitiknya.

Menurut penelitian yang dilakukan atas dasar kompleks enzimatik sel jantung babi, kompleks suksinat dehidrogenase terdiri dari:

- sebuah hidrofilik “ kepala ” yang membentang dari membran mitokondria bagian dalam ke dalam matriks mitokondria dan

- sebuah hidrofobik " ekor " yang tertanam dalam membran mitokondria bagian dalam dan yang memiliki segmen kecil bahwa proyek-proyek ke dalam ruang antarmembran larut dari mitokondria

Struktur kompleks dehidrogenase suksinat (Sumber: Zephyris di Wikipedia bahasa Inggris / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) melalui Wikimedia Commons)

Struktur bagian hidrofilik

Kepala hidrofilik terdiri dari subunit SdhA (70 kDa) dan SdhB (27 kDa) (Sdh1 dan Sdh2 dalam ragi) dan ini terdiri dari pusat katalitik kompleks.

Subunit SdhA dan SdhB mengandung kofaktor redoks yang berpartisipasi dalam transfer elektron menuju ubikuinon (koenzim Q10, molekul yang mengangkut elektron antara kompleks pernapasan I, II dan III).

Subunit SdhA memiliki kofaktor FAD (koenzim yang berpartisipasi dalam reaksi reduksi oksidasi) yang terikat secara kovalen pada strukturnya, tepat di tempat pengikatan suksinat (substrat utama enzim).

Subunit SdhB memiliki 3 pusat besi-belerang (Fe-S) yang memediasi transfer elektron ke ubikuinon. Salah satu pusat, 2Fe-2S, dekat dengan situs rumpon subunit SdhA dan yang lainnya (4Fe-4S dan 3Fe-4S) berdekatan dengan yang pertama.

Khususnya, studi struktural menunjukkan bahwa subunit SdhB membentuk antarmuka antara domain katalitik hidrofilik dan domain "jangkar" membran (hidrofobik) kompleks.

Struktur bagian hidrofobik

Domain membran kompleks, seperti yang dinyatakan, terdiri dari subunit SdhC (15 kDa) dan SdhD (12-13 kDa) (Sdh3 dan Sdh4 dalam yeast), yang merupakan protein membran integral yang masing-masing dibentuk oleh 3 heliks transmembran. .

Domain ini berisi bagian heme b yang terpasang pada antarmuka antara subunit SdhC dan SdhD, di mana masing-masing menyediakan salah satu dari dua ligan histidin yang menyatukannya.

Dua situs pengikatan ubikuinon telah terdeteksi pada enzim ini: satu dengan afinitas tinggi dan yang lainnya dengan afinitas rendah.

Situs afinitas tinggi, yang dikenal sebagai Qp (p untuk proksimal) menghadap matriks mitokondria dan terdiri dari residu asam amino spesifik yang terletak di subunit SdhB, SdhC dan SdhD.

Situs afinitas rendah, juga disebut Qd (d untuk distal), berada di bagian membran mitokondria bagian dalam tempat kompleks dimasukkan, lebih dekat ke ruang antar membran, lebih jauh dari matriks organel.

Secara keseluruhan, kompleks total memiliki berat molekul mendekati 200 kDa dan telah ditentukan memiliki rasio 4,2-5,0 nanomol flavin untuk setiap miligram protein dan 2-4 g besi untuk setiap mol flavin.

Fungsi

Enzim kompleks suksinat dehidrogenase memenuhi fungsi penting dalam mitokondria, karena tidak hanya berpartisipasi dalam siklus Krebs (di mana ia berpartisipasi dalam degradasi asetil-KoA), tetapi juga merupakan bagian dari rantai pernapasan, penting untuk produksi energi. dalam bentuk ATP.

Dengan kata lain, ini adalah enzim kunci untuk metabolisme menengah dan produksi ATP aerobik.

- Bertanggung jawab untuk oksidasi suksinat menjadi fumarat dalam siklus asam sitrat

- Mengumpankan kompleks III rantai transpor elektron dengan elektron yang berasal dari oksidasi suksinat, yang membantu mengurangi oksigen dan membentuk air

- Transpor elektron menghasilkan gradien elektrokimia melintasi membran mitokondria bagian dalam, yang mendukung sintesis ATP

Sebagai alternatif, elektron dapat digunakan untuk mereduksi molekul dari kolam ubikuinon, menghasilkan ekivalen pereduksi yang diperlukan untuk mereduksi anion superoksida yang berasal dari rantai pernapasan yang sama atau dari sumber eksogen.

Kompleks Succinate Dehydrogenase (Sumber: Johnhfst / Domain publik, melalui Wikimedia Commons)

Bagaimana cara kerjanya?

Subunit A dari kompleks (yang terikat secara kovalen ke koenzim FAD) berikatan dengan substrat, fumarat dan suksinat, serta pengatur fisiologisnya, oksaloasetat (inhibitor kompetitif) dan ATP.

ATP menggantikan ikatan antara oksaloasetat dan kompleks SDH dan, kemudian, elektron yang "dilewatkan" dari suksinat ke subunit SdhA ditransfer ke gugus atom besi dan sulfur yang ada dalam subunit SdhB melalui koenzim FAD.

Dari subunit B, elektron ini mencapai situs heme b dari subunit SdhC dan SdhD, dari mana mereka "dikirim" ke koenzim kuinon melalui situs pengikatan kuinonnya.

Aliran elektron dari suksinat melalui transporter ini dan ke akseptor terakhir, yaitu oksigen, digabungkan dengan sintesis 1,5 molekul ATP untuk setiap pasangan elektron melalui fosforilasi yang dihubungkan ke rantai pernapasan.

Cacat enzim

Mutasi pada gen yang mengkode subunit A dari kompleks succinate dehydrogenase telah dilaporkan menyebabkan ensefalopati selama masa bayi, sedangkan mutasi pada gen yang mengkode subunit B, C, dan D telah dikaitkan dengan pembentukan tumor.

Peraturan

Aktivitas kompleks dehidrogenase suksinat dapat diatur dengan modifikasi pasca-translasi seperti fosforilasi dan asetilasi , meskipun penghambatan situs aktif juga dapat terjadi.

Asetilasi beberapa residu lisin dapat menurunkan aktivitas enzim ini dan proses ini dilakukan oleh enzim deasetilase yang dikenal sebagai SIRT3; fosforilasi memiliki efek yang sama pada enzim.

Selain modifikasi ini, kompleks SDH juga diatur oleh perantara siklus Krebs, khususnya oksaloasetat dan suksinat . Oxaloacetate adalah inhibitor yang kuat, sedangkan suksinat mendukung disosiasi oksaloasetat, berfungsi sebagai aktivator.

Defisiensi dehidrogenase suksinat

Defisiensi suksinat dehidrogenase adalah kelainan atau gangguan pada rantai pernapasan mitokondria. Kekurangan ini disebabkan oleh mutasi pada gen SDHA (atau SDHAF1), SDHB, SDHC, dan SDHD.

Investigasi yang berbeda telah menunjukkan mutasi homozigot dan heterozigot pada gen ini, terutama SDHA. Mutasi pada gen ini menyebabkan substitusi asam amino dalam protein (dalam subunit SDHA, B, C, atau D mana pun), atau menyandikan protein pendek yang tidak normal.

Akibatnya, substitusi asam amino dan pengkodean protein pendek yang tidak normal menyebabkan gangguan atau perubahan enzim SDH, yang menyebabkan kegagalan kapasitas optimal mitokondria untuk menghasilkan energi. Inilah yang disebut para ilmuwan sebagai gangguan rantai pernapasan mitokondria.

Gangguan ini dapat diekspresikan secara fenotip pada manusia dengan berbagai cara. Yang paling terkenal adalah: defisiensi atau kurangnya perkembangan bahasa, spastik quadriplegia, kontraksi otot tak sadar (distonia), kelemahan otot, dan kardiomiopati, di antara masalah terkait lainnya.

Beberapa pasien dengan defisiensi dehidrogenase suksinat dapat mengembangkan penyakit Leigh atau sindrom Kearns-saire.

Bagaimana defisiensi dehidrogen suksinat terdeteksi?

Studi tertentu menyarankan penggunaan uji dan analisis histokimia kualitatif, serta analisis biokimia enzimatik kuantitatif dari rantai pernapasan. Yang lain, pada bagian mereka, menyarankan amplifikasi lengkap melalui reaksi rantai polimerase (PCR) dari ekson subunit yang diteliti dan kemudian, urutan masing-masing.

Siklus asam trikarboksilat (siklus Krebs). Diambil dan diedit dari: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (diterjemahkan ke dalam bahasa Spanyol oleh Alejandro Porto).

Penyakit terkait

Ada sejumlah besar ekspresi fenotipe yang dihasilkan oleh gangguan pada rantai pernapasan mitokondria, akibat defisiensi suksinat dehidrogenase. Namun, jika menyangkut sindrom atau penyakit, berikut ini dibahas.

Sindrom Leigh

Ini adalah penyakit neurologis progresif, terkait dengan mutasi pada genom inti (dalam hal ini suksinat dehidrogenase), yang mempengaruhi kompleks piruvat-dehidrogenase hingga jalur fosforilasi oksidatif.

Gejala muncul sebelum tahun pertama individu, tetapi dalam kasus atipikal, gejala pertama telah diamati selama masa remaja.

Di antara gejala yang paling sering diamati adalah: hipotonia dengan hilangnya kendali kepala, gerakan tak sadar, muntah berulang, masalah pernapasan, ketidakmampuan untuk menggerakkan bola mata, tanda-tanda piramidal dan ekstrapiramidal. Kejang tidak terlalu umum.

Ada kemungkinan penyakit ini dapat dideteksi dalam diagnosa prenatal. Tidak ada obat yang diketahui atau perawatan khusus, tetapi beberapa spesialis menyarankan perawatan dengan vitamin atau kofaktor tertentu.

Tumor stroma gastrointestinal (GIST)

Biasa disebut GIST, ini adalah jenis tumor saluran cerna, yang biasanya berkembang di area seperti lambung atau usus kecil. Penyebabnya diyakini karena sekelompok sel yang sangat terspesialisasi yang disebut sel ICC atau sel interstisial Cajal.

Pertimbangan lain tentang penyebab GIST adalah mutasi pada jenis gen tertentu, yang menurut beberapa penulis menyebabkan 90% tumor. Gen yang terlibat adalah: gen KIT, PDGFRA, succinate dehydrogenase (SDH) - kekurangan.

Succinate dehydrogenase (SDH) - defisiensi, terjadi terutama pada wanita muda, menghasilkan tumor di perut, dan relatif sering bermetastasis ke kelenjar getah bening. Sebagian kecil terjadi pada anak-anak dan dalam kebanyakan kasus, hal ini disebabkan kurangnya ekspresi subunit SDHB.

Sindrom Kearns-Sayre

Telah ditentukan bahwa beberapa pasien dengan defisiensi suksinat dehidrogenase dapat menunjukkan sindrom Kearns-Sayre. Penyakit ini terkait dengan gangguan mitokondria, dan ditandai dengan tidak adanya pergerakan bola mata.

Gambaran lain dari penyakit ini adalah retinitis pigmentosa, tuli, kardiomiopati, dan gangguan sistem saraf pusat. Gejala ini biasanya terlihat sebelum pasien mencapai usia 20 tahun. Tidak ada diagnosis prenatal yang diketahui untuk kondisi ini.

Juga belum ada obat yang diketahui untuk penyakit ini. Pengobatannya bersifat paliatif, yaitu hanya bekerja untuk mengurangi efek penyakit, bukan menyembuhkannya. Di sisi lain, meskipun bergantung pada jumlah organ yang terkena dan perawatan medis yang diterima, angka harapan hidup relatif normal.

Referensi

1. Ackrell, BA, Kearney, EB, & Singer, TP (1978). Dehidrogenase suksinat mamalia. Dalam Metode dalam enzim (Vol. 53, hlm. 466-483). Pers Akademik.
2. Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, & Rustin, P. (2005). Defisiensi suksinat dehidrogenase pada manusia. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, 62 (19-20), 2317-2324.
3. Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP, & Maklashina, E. (2002). Succinate dehydrogenase dan fumarate reductase dari Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
4. Hatefi, Y., & Davis, KA (1971). Dehidrogenase suksinat. I. Pemurnian, sifat molekuler, dan substruktur. Biokimia, 10 (13), 2509-2516.
5. Hederstedt, LARS, & Rutberg, LARS (1981). Succinate dehydrogenase - tinjauan komparatif. Ulasan mikrobiologis, 45 (4), 542.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Prinsip biokimia Lehninger. Macmillan.
7. Rutter, J., Winge, DR, & Schiffman, JD (2010). Succinate dehydrogenase - perakitan, regulasi dan peran dalam penyakit manusia. Mitokondria, 10 (4), 393-401.