The renin , juga dikenal sebagai angiotensinogenasa, merupakan protease aspartil yang memiliki implikasi penting dalam elektrolit homeostasis dan kontrol tekanan darah pada mamalia.
Protein ini disekresikan dari ginjal ke aliran darah dan bertanggung jawab atas peningkatan tekanan darah pada hewan percobaan saat ekstrak ginjal disuntikkan.
Skema perwakilan dari sistem Renin-Angiotensin dalam tubuh manusia (Sumber: Mikael Häggström via Wikimedia Commons)
Karena merupakan zat yang diproduksi oleh jaringan dan disekresikan ke dalam sirkulasi dengan target yang jauh dari tempat produksinya, renin dianggap sebagai hormon.
Hormon tersebut dapat berupa protein atau polipeptida, yang berasal dari steroid atau berasal dari asam amino tirosin. Renin adalah hormon protein di alam dan aksi katalitiknya melibatkan pembelahan enzimatik dari protein lain (itu adalah protease).
Hormon ini ditemukan pada akhir tahun 1890. Namun, baru pada akhir tahun 1990-an asal fisiologis dan struktur molekulnya ditentukan secara akurat.
Struktur
Renin manusia adalah glikoprotein dengan aktivitas enzimatik dan berat molekul lebih dari 37 kDa. Molekul tersebut terdiri dari dua domain yang dipisahkan oleh celah dalam di mana situs aktifnya berada.
Kedua domain renin serupa dalam urutan dan terutama terdiri dari lembaran terlipat β.
Analisis yang berbeda dari urutan protein ini mengungkapkan bahwa ia memiliki lebih dari 30 residu asam amino basa, termasuk berbagai arginin, lisin, dan histidin.
Lebih jauh, diketahui bahwa pusat hidrofobik dan permukaan hidrofilik yang besar ditemukan di seluruh struktur yang memberikan stabilitas pada protein dalam konteks yang berbeda.
Situs aktif enzim terletak di celah yang dibentuk oleh dua domain dan asam amino esensial untuk katalisis adalah dua residu asam aspartat pada posisi 38 dan 226, itulah mengapa ini adalah protease "aspartil".
Produksi
Renin diproduksi di alat juxtaglomerular ginjal, struktur khusus yang ditemukan di lokasi kontak antara tubulus distal convoluted dan glomerulus asalnya.
Alat ini terdiri dari tiga komponen: sel granul, sel mesangial ekstraglomerular, dan makula densa.
Makula padat
Makula densa terdiri dari sederetan sel epitel kubik yang dirajut erat yang melapisi tabung di tempat kontak dengan glomerulus dan dianggap sebagai awal dari tubulus konvolusi distal.
Sel mesangial
Sel mesangial ekstraglomerular ditemukan membentuk daerah segitiga antara arteriol aferen, arteriol eferen dan makula densa, mereka dianggap sebagai perpanjangan dari sel mesangial glomerulus. Mereka juga disebut sel agranular.
Sel granular
Sel granul disebut sel juxtaglomerular dan terletak di dinding arteriol aferen dan eferen dan di area sel mesangial ekstraglomerular.
Sel granul ini dipanggil dengan adanya butiran sekretori di sitoplasma mereka. Butiran yang mengandung renin, serta prekursor renin, pro-renin, yang dibentuk dari pra-pro-renin.
Pre-pro-renin adalah prehormon yang memiliki 406 asam amino pada manusia. Prhormon ini mengalami pembelahan proteolitik pasca-translasi, sehingga kehilangan urutan 23 residu pada ujung terminal aminonya.
Pembelahan pra-pro-renin mengubahnya menjadi pro-renin, panjangnya 383 asam amino. Pembelahan berikutnya dari urutan lain pada N-terminus dari pro-renin adalah yang mengarahkan pembentukan renin, sebuah protease asam amino 340 yang aktif.
Baik pro-renin dan renin dapat disekresikan ke dalam sirkulasi, tetapi sangat sedikit pro-renin yang diubah menjadi renin aktif dalam jaringan ikat ini. Enzim yang bertanggung jawab untuk konversi pro-renin menjadi renin dikenal sebagai kallikreins dan cathepsins.
Begitu renin disekresikan ke dalam sirkulasi, ia memiliki waktu paruh tidak lebih dari 80 menit dan sekresi sangat diatur.
Selain ginjal, renin dapat diproduksi oleh jaringan atau organ lain seperti testis, ovarium, dinding arteriol, korteks adrenal, hipofisis, otak, cairan ketuban, dan lain-lain.
Meskipun dapat diterapkan pada banyak hewan, penelitian yang melibatkan pengangkatan ginjal menunjukkan bahwa aktivitas renin yang bersirkulasi turun drastis ke tingkat yang mendekati nol.
Sekresi
Sekresi renin meningkat dengan serangkaian rangsangan yang muncul saat volume cairan ekstraseluler menurun, saat tekanan arteri menurun atau saat aktivitas simpatis di saraf ginjal meningkat.
Beberapa faktor yang terkait dengan pengaturan sekresi renin telah dijelaskan:
- Tekanan perfusi ginjal yang terdeteksi oleh baroreseptor (reseptor regangan) dari arteriol aferen
- Perubahan volume dan komposisi fluida yang mencapai makula densa
- Aktivitas saraf simpatis ginjal
- Prostaglandin
- Peptida natriuretik atrium.
Mekanisme baroreseptor dari arteriol aferen menyebabkan penurunan sekresi renin bila ada peningkatan tekanan dari arteriol aferen setinggi aparatus juxtaglomerular. Sekresinya meningkat ketika aktivitas baroreseptor menurun saat tekanan turun.
Sensor lain yang terkait dengan regulasi sekresi renin ditemukan di makula densa. Semakin tinggi laju reabsorpsi Na + dan Cl- serta konsentrasi elektrolit tersebut dalam cairan yang mencapai makula densa, semakin rendah sekresi renin dan sebaliknya.
Peningkatan aktivitas saraf simpatis ginjal, serta katekolamin yang bersirkulasi melalui norepinefrin yang dilepaskan pada ujung simpatis dalam sel juxtaglomerular, meningkatkan sekresi renin.
Prostaglandin, khususnya prostasiklin, merangsang sekresi renin dengan efek langsung pada sel granul alat juxtaglomerular.
Angiotensin II, melalui efek umpan balik negatif, menghambat sekresi renin dengan efek langsung pada sel granul. Hormon lain seperti vasopresin menghambat sekresi renin.
Atrial natriuretic peptide (ANP), yang diproduksi di otot atrium jantung, menghambat sekresi renin.
Efek gabungan dari semua faktor stimulasi dan penghambatan inilah yang menentukan laju sekresi renin. Renin disekresikan ke dalam darah ginjal dan kemudian keluar dari ginjal untuk beredar ke seluruh tubuh. Namun, sejumlah kecil renin tertinggal di dalam cairan ginjal.
fitur
Renin adalah enzim yang tidak memiliki fungsi vasoaktif. Satu-satunya fungsi renin yang diketahui adalah memotong angiotensinogen di ujung amino, menghasilkan dekapeptida yang disebut Angiotensin I.
Angiotensinogen adalah glikoprotein dari kelompok globulin α2 yang disintesis oleh hati dan hadir dalam sirkulasi darah.
Karena angiotensin I memiliki aktivitas vasopresor yang sangat buruk dan harus diproses "hilir" oleh protease lain, renin berpartisipasi dalam langkah-langkah awal pengaturan tekanan darah, dalam sistem yang dikenal sebagai renin-angiotensin.
Angiotensin II memiliki waktu paruh yang sangat singkat (antara 1 dan 2 menit). Ia dimetabolisme dengan cepat oleh berbagai peptidase yang memecahnya dan beberapa fragmen ini, seperti Angiotensin III, mempertahankan beberapa aktivitas vasopressor.
Fungsi umum sistem renin -angiotensin berlipat ganda dan dapat diringkas sebagai berikut:
- Penyempitan arteriolar dan peningkatan tekanan sistolik dan diastolik. Angiotensin II empat hingga delapan kali lebih kuat daripada norepinefrin untuk fungsi ini.
- Peningkatan sekresi aldosteron karena efek langsung Angiotensin II pada korteks adrenal. Sistem renin-angiotensin adalah pengatur utama sekresi aldosteron.
- Memfasilitasi sekresi norepinefrin dengan efek langsung pada neuron simpatis pasca-ganglion.
- Ini mempengaruhi kontraksi sel mesangial, yang menurunkan laju filtrasi glomerulus dan, dengan efek langsung pada tubulus ginjal, meningkatkan reabsorpsi natrium.
- Pada tingkat otak, sistem ini mengurangi sensitivitas refleks baroreseptor, yang meningkatkan efek vasopresor dari Angiotensin II.
- Angiotensin II merangsang asupan air dengan meningkatkan mekanisme rasa haus. Ini meningkatkan sekresi vasopresin dan hormon ACTH.
Patologi terkait
Oleh karena itu, sistem renin-angiotensin memiliki peran penting dalam patologi hipertensi, terutama yang berasal dari ginjal.
Ini adalah bagaimana penyempitan salah satu arteri ginjal menghasilkan hipertensi berkelanjutan yang dapat dibalik jika ginjal yang iskemik (cacat) diangkat atau penyempitan arteri ginjal dilepaskan pada waktunya.
Peningkatan produksi renin umumnya dikaitkan dengan penyempitan unilateral arteri ginjal yang menghubungkan salah satu ginjal, mengakibatkan hipertensi. Kondisi klinis ini mungkin disebabkan oleh cacat bawaan atau kelainan sirkulasi ginjal lainnya.
Manipulasi farmakologis dari sistem ini, selain penggunaan penghambat reseptor angiotensin II, adalah alat fundamental untuk pengobatan hipertensi arteri.
Tekanan darah tinggi adalah penyakit diam dan progresif yang mempengaruhi sebagian besar populasi dunia, terutama orang dewasa yang berusia di atas 50 tahun.
Referensi
- Akahane, K., Umeyama, H., Nakagawa, S., Moriguchi, I., Hirose, S., Iizuka, K., & Murakami, J. (1985). Struktur Tiga Dimensi Renin Manusia. Hipertensi, 7 (1), 3-12.
- Davis, J., & Freeman, R. (1976). Mekanisme yang Mengatur Pelepasan Renin. Ulasan Fisiologis, 56 (1), 1–56.
- Guyton, A., & Hall, J. (2006). Textbook of Medical Physiology (edisi ke-11). Elsevier Inc.
- Hackenthal, E., Paul, M., Ganten, D., & Taugner, R. (1990). Morfologi, Fisiologi, dan Biologi Molekuler Sekresi Renin. Ulasan Fisiologis, 70 (4), 1067-1116.
- Morris, B. (1992). Biologi Molekuler renin. I: Gen dan struktur protein, sintesis dan pemrosesan. Jurnal Hipertensi, 10, 209–214.
- Murray, R., Bender, D., Botham, K., Kennelly, P., Rodwell, V., & Weil, P. (2009). Harper's Illustrated Biochemistry (edisi ke-28). McGraw-Hill Medical.
- West, J. (1998). Fisiologis Basis of Medical Practice (edisi ke-12). Mexico DF: Editorial Médica Panamericana.