PROSTAGLANDIN: STRUKTUR, SINTESIS, FUNGSI, PENGHAMBAT - BIOLOGI - 2025

The prostaglandin adalah hormon - seperti produksi zat dan tindakan lokal, hidup sangat pendek, terdiri dari asam lemak tak jenuh ganda dan oksigen, dengan berbagai efek fisiologis yang kuat. Mereka diproduksi oleh kebanyakan eukariota, dan hampir semua organ dan tipe sel.

Prostaglandin (disingkat PG) berutang nama pada fakta bahwa mereka pertama kali diisolasi dari ovine prostat. Mereka adalah anggota dari keluarga asam lemak esensial yang disebut eicosanoids, mengacu pada karakteristik mereka yang memiliki 20 karbon (akar Yunani "eikosi", digunakan untuk membentuk istilah ini, berarti dua puluh).

Sumber: Calvero.

Terlepas dari multifungsi mereka, semua prostaglandin memiliki struktur molekul dasar yang sama. Mereka berasal dari asam arakidonat, yang pada gilirannya berasal dari fosfolipid di membran sel.

Jika diperlukan, senyawa ini dilepaskan, digunakan, dan didegradasi menjadi senyawa yang tidak aktif, semuanya tanpa bermigrasi dari jaringan tempat sintesisnya.

Prostaglandin berbeda dengan hormon dalam hal: 1) tidak diproduksi oleh kelenjar khusus; dan 2) tidak disimpan, dan tidak diangkut jauh dari lokasi sintesisnya. Fakta terakhir ini disebabkan fakta bahwa mereka menurun dalam beberapa detik. Namun, terkadang disebut autocoid, atau hormon jaringan.

Sejarah

Pada tahun 1930, R. Kurzrok dan CC Lieb melaporkan bahwa endometrium rahim manusia berkontraksi secara ritmis dan mengendur saat terkena air mani. Pada tahun 1935, US von Euler melaporkan bahwa jenis kontraksi ini disebabkan oleh aksi jenis lipid tak jenuh yang sampai sekarang belum diketahui, yang disebutnya prostaglandin.

Pada tahun 1957, S. Bergström dan J. Sjövall melaporkan untuk pertama kalinya sintesis dari asam arakidonat dan isolasi dalam bentuk kristal prostagandin (PGF _2α ). Pada tahun 1960, para penulis ini melaporkan telah memurnikan prostaglandin kedua (PGE ₂ ).

Antara 1962 dan 1966, tim S. Bergström (bekerja sama dengan B. Samuelsson) dan DA van Dorp melaporkan telah mencapai sintesis PGE ₂ dari asam arakidonat dan telah menjelaskan struktur kristal PGF _2α dan PGE ₂ .

Penemuan ini memungkinkan sintesis prostaglandin dalam jumlah yang cukup untuk melakukan studi farmakologis. Pada tahun 1971, JR Vane melaporkan bahwa aspirin dan agen antiinflamasi nonsteroid menghambat sintesis prostaglandin.

Untuk penelitian mereka tentang prostaglandin, S. von Euler pada tahun 1970, dan S. Bergström, B. Samuelsson, dan R. Vane pada tahun 1982, menerima Penghargaan Nobel dalam bidang Kedokteran dan Fisiologi.

Struktur

Prostaglandin berasal dari lipid hipotetis, yang disebut asam prostanat, dengan 20 atom karbon, yang diberi nomor dari 8 sampai 12 membentuk cincin siklopentana, dan yang diberi nomor dari 1 sampai 7, dan dari 12 sampai 20, membentuk rantai masing-masing. paralel (disebut R1 dan R2) yang dimulai dari cincin tersebut.

Ada 16 atau lebih prostaglandin, sebagian besar ditandai dengan akronim PG, yang ditambahkan huruf ketiga (A - I) yang menunjukkan substituen cincin siklopentana, dan subskrip yang terdiri dari angka yang menunjukkan jumlah ikatan berfungsi ganda di R1 dan R2, dan terkadang juga dengan simbol, yang menunjukkan detail struktural lainnya.

Substituen pada cincin siklopentana dapat berupa, misalnya: A = α, β -unsaturated ketone (PGA); E = β-hydroxyketones (PGE); F = 1,3-diol (PGF). PGA - PGI adalah kelompok utama prostaglandin.

Dalam kasus PGF ₂ , akronimnya menunjukkan bahwa itu adalah prostaglandin grup F dengan dua ikatan rangkap di R1 dan R2. Dalam kasus PGF _α , α menunjukkan bahwa gugus OH dari karbon 9 berada pada sisi cincin siklopentana yang sama dengan R1, sedangkan pada PGF _β , β menunjukkan sebaliknya.

Perpaduan

Sintesis prostaglandin meningkat sebagai respons terhadap rangsangan yang mengganggu membran sel, seperti iritasi kimiawi, infeksi, atau trauma mekanis. Mediator inflamasi, seperti sitokin dan komplemen, memicu proses ini.

Hidrolisis oleh fosfolipase A ₂ menyebabkan fosfolipid dalam membran sel berubah menjadi asam arakidonat, prekursor dari kebanyakan eikosanoid. Katalisis oleh siklooksigenase (enzim COX), juga disebut sintetase prostaglandin H, mengubah asam arakidonat menjadi PGH ₂ .

Sel manusia menghasilkan dua isoform siklooksigenase, COX-1 dan COX-2. Ini berbagi 60% homologi pada tingkat asam amino dan serupa dalam struktur tiga dimensi, namun mereka dikodekan oleh gen dari kromosom yang berbeda.

COX-1 dan COX-2 mengkatalisasi dua langkah reaksi: 1) pembentukan cincin siklopentana dan penambahan dua molekul O ₂ , untuk membentuk PGG ₂ ; 2) konversi gugus hidroperoksida menjadi gugus OH, untuk membentuk PGH ₂ . Melalui aksi enzim lain, PGH ₂ diubah menjadi prostaglandin lain.

Meskipun mengkatalisasi langkah-langkah reaksi yang sama, perbedaan lokasi sel, ekspresi, regulasi, dan persyaratan substrat antara COX-1 dan COX-2 menentukan bahwa masing-masing memulai sintesis prostaglandin yang berbeda secara struktural dan fungsional.

fitur

Karena spektrum cara kerja dan efek fisiologisnya sangat luas, sulit untuk membuat daftar fungsi prostaglandin yang lengkap dan terperinci.

Secara umum, fungsi ini dapat diklasifikasikan berdasarkan dua enzim COX yang terlibat (baru-baru ini, keberadaan enzim COX ketiga telah dimunculkan).

COX-1 mempromosikan sintesis permanen prostaglandin, yang diperlukan untuk homeostasis tubuh sehari-hari, yang memodulasi aliran darah, kontraksi dan relaksasi otot-otot sistem pencernaan dan pernapasan, suhu, proliferasi mukosa lambung dan usus, fungsi trombosit dan antitrombogenesis.

COX-2 mempromosikan sintesis prostaglandin sementara, yang diperlukan untuk proses fisiologis akhirnya atau untuk penyembuhan penyakit atau kerusakan traumatis, yang memodulasi peradangan, demam, nyeri, jaringan parut, adaptasi terhadap stres ginjal, deposisi tulang trabekuler , ovulasi, plasentasi, kontraksi uterus, dan persalinan.

Penerima

Untuk memenuhi berbagai macam fungsinya, prostaglandin harus mengikat reseptor spesifik (protein permukaan tempat mereka mengikat) pada sel target. Cara kerja prostaglandin mungkin kurang bergantung pada struktur molekulnya daripada reseptor ini.

Ada reseptor prostaglandin di semua jaringan tubuh. Meskipun reseptor ini memiliki ciri struktural yang sama, mereka menunjukkan kekhususan untuk kelompok utama prostaglandin.

Misalnya, PGE ₂ mengikat reseptor DP, EP _1, EP ₂ , EP _3, dan EP ₄ ; PGI ₂ mengikat ke penerima IP; PGF _{2 α} berikatan dengan reseptor FP; TXA ₂ mengikat reseptor TP.

Prostaglandin dan reseptor ini bekerja bersama dengan sekelompok molekul pengatur yang disebut protein G, yang mampu mengirimkan sinyal melintasi membran sel, yang disebut transduksi.

Melalui mekanisme molekuler yang kompleks, protein G bertindak sebagai sakelar yang dapat dihidupkan atau dimatikan.

Peradangan

Empat gejala klasik peradangan adalah edema, kemerahan, suhu tinggi, dan nyeri. Peradangan adalah respons sistem kekebalan terhadap trauma mekanis, bahan kimia, luka bakar, infeksi, dan berbagai patologi. Ini adalah adaptasi yang biasanya memungkinkan jaringan untuk menyembuhkan dan memulihkan keseimbangan fisiologis.

Peradangan persisten mungkin terlibat dalam perkembangan jaringan dan kerusakan organ, artritis, kanker, dan penyakit autoimun, kardiovaskular, dan neurodegeneratif. Tiga prostaglandin, khususnya PGE ₂ , PGI ₂ dan PGD ₂ , memainkan peran mendasar dalam perkembangan dan durasi peradangan.

PGE ₂ adalah prostaglandin yang paling melimpah dan beragam secara fungsional. Ini sangat menarik karena terlibat dalam empat gejala klasik peradangan.

Ini menyebabkan edema, kemerahan, dan peningkatan suhu dengan meningkatkan dilatasi arteri dan permeabilitas vaskular. Ini menghasilkan rasa sakit karena bekerja langsung pada sistem saraf.

PGI ₂ adalah vasodilator kuat yang sangat penting dalam regulasi homeostasis jantung. Ini adalah prostaglandin paling melimpah di cairan sinovial sendi rematik. PGD ₂ hadir di sistem saraf dan jaringan perifer. Kedua prostaglandin menyebabkan edema dan nyeri akut.

Penghambat

Asam asetilsalisilat (AAC), atau aspirin, dipasarkan mulai tahun 1899 oleh perusahaan farmasi Jerman, Bayer. Pada tahun 1971, ditetapkan bahwa aspirin bekerja dengan cara menghambat sintesis prostaglandin.

AAC membentuk, dengan asetilasi, ikatan kovalen dengan situs aktif enzim siklooksigenase (COX-1, COX-2). Reaksi ini tidak dapat diubah, dan menghasilkan kompleks AAC-COX yang tidak aktif. Dalam kasus ini, sel harus menghasilkan molekul COX baru untuk melanjutkan produksi prostaglandin.

Menghambat produksi prostaglandin mengurangi peradangan dan nyeri yang disebabkan olehnya. Namun, fungsi penting lainnya juga terpengaruh.

Prostaglandin memodulasi regenerasi mukosa lambung yang melindungi lambung dari asam dan enzimnya sendiri. Hilangnya integritas mukosa ini bisa menyebabkan munculnya borok.

Selain AAC, banyak obat antiinflamasi non steroid (NSAID) lainnya bekerja dengan cara menghambat sintesis prostaglandin dengan menonaktifkan enzim COX.

Beberapa NSAID (beberapa nama dagangnya dalam tanda kurung) yang umum digunakan adalah: acetaminophen atau paracetamol (Tylenol ^® ), diklofenak (Voltaren ^® ), etodolac (Lodine ^® ), ibuprofen (Motrin ^® ), indomethacin (Indocin ^® ), ketoprofen ( Orudis ^® ), meloxicam (Movimex ^® ), naproxen (Naprosyn ^® ), piroxicam (Feldene ^® ).

Penyakit terkait

Gangguan dalam produksi dan kerja prostaglandin berimplikasi pada masalah reproduksi, proses inflamasi, penyakit kardiovaskular, dan kanker.

Prostaglandin sangat penting dalam: 1) kontraksi otot polos dan peradangan, yang mempengaruhi siklus menstruasi dan persalinan; 2) respon imun, yang mempengaruhi implantasi sel telur dan pemeliharaan kehamilan; 3) tonus pembuluh darah, yang mempengaruhi tekanan darah selama kehamilan.

Masalah reproduksi yang disebabkan oleh kegagalan mengatur prostaglandin termasuk dismenore, endometriosis, menorrhagia, infertilitas, keguguran, dan hipertensi kehamilan.

Prostaglandin mengontrol proses inflamasi tubuh dan kontraksi bronkus. Ketika peradangan berlangsung lebih lama dari biasanya, rheumatoid arthritis, uveitis (radang mata), dan berbagai penyakit alergi, termasuk asma, bisa berkembang.

Prostaglandin mengontrol homeostasis kardiovaskular dan aktivitas sel vaskular. Ketika aktivitas prostaglandin rusak, serangan jantung, trombosis, trombofilia, perdarahan abnormal, aterosklerosis, dan penyakit pembuluh darah perifer dapat terjadi.

Prostaglandin memiliki efek imunosupresif dan dapat mengaktifkan karsinogen, mendukung perkembangan kanker. Ekspresi berlebihan dari enzim COX-2 dapat mempercepat perkembangan tumor.

Penggunaan klinis

Prostaglandin muncul secara klinis pada tahun 1990. Prostaglandin penting untuk pengobatan glaukoma karena kemampuannya yang kuat untuk menurunkan tekanan intraokular.

Prostasiklin (PGF ₂ ) adalah penghambat agregasi platelet yang paling kuat. Ini juga memecah agregasi trombosit yang sudah ada dalam sistem peredaran darah. Prostasiklin bermanfaat dalam pengobatan pasien dengan hipertensi pulmonal.

PGE ₁ dan PGE ₂ sintetis digunakan untuk menginduksi persalinan. PGE ₁ juga digunakan untuk menjaga duktus arteriosus tetap terbuka pada penyakit jantung bawaan masa kanak-kanak.

Perawatan dengan prostaglandin eksogen dapat membantu dalam kasus di mana produksi prostaglandin endogen kurang.

Contoh prostaglandin

PGE ₂ adalah prostaglandin yang ada di berbagai jaringan, oleh karena itu ia memiliki fungsi yang sangat bervariasi. Ini terlibat dalam respons terhadap rasa sakit, vasodilatasi (melindungi dari iskemia) dan bronkokonstriksi, perlindungan lambung (memodulasi sekresi asam dan aliran darah dari perut), produksi lendir dan demam.

Di endometrium, konsentrasi PGE ₂ meningkat pada fase luteal siklus menstruasi, mencapai maksimumnya selama menstruasi, menunjukkan bahwa prostaglandin ini memiliki peran penting dalam kesuburan wanita.

PGD ₂ hadir di sistem saraf pusat dan jaringan perifer. Ini memiliki kapasitas homeostatis dan inflamasi. Ini terlibat dalam kontrol tidur dan persepsi nyeri. Itu terlibat dalam penyakit Alzheimer dan asma.

PGF _{2 α} hadir di otot polos bronkus, pembuluh darah, dan rahim. Ini terlibat dalam bronkokonstriksi dan tonus vaskular. Itu bisa menyebabkan aborsi.

Tromboksan A ₂ dan B ₂ (TxA ₂ , TxB ₂ ) adalah prostaglandin yang ada dalam trombosit. Prostasiklin (PGF ₂ ) adalah prostaglandin yang ada di endotel arteri.

TxA ₂ dan TxB ₂ adalah vasokonstriktor yang mendorong agregasi platelet. PGF ₂ adalah kebalikannya. Homeostasis sistem peredaran darah bergantung pada interaksi antara prostaglandin ini.

Referensi

1. Curry, SL 2005. Obat antiinflamasi nonsteroid: review. Jurnal Asosiasi Rumah Sakit Hewan Amerika, 41, 298-309.
2. Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NSAID: Mempelajari trik baru dari obat-obatan lama. European Journal of Immunology, 45, 679-686.
3. Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Prinsip farmakologi: dasar patofisiologis terapi obat. Wolters Kluwer, Philadelphia.
4. Greeley, WJ 1987. Prostaglandin dan sistem kardiovaskular: tinjauan dan pembaruan. Journal of Cardiothoracic Anesthesia, 1, 331-349.
5. Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandin, leukotrien dan eikosanoid lainnya - dari biogenesis hingga aplikasi klinis. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, SB 2006. Prostaglandin dalam kesehatan dan penyakit: gambaran umum. Seminar di Arthritis and Rheumatism, 36, 37-49.
7. Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandin dan zat terkait. Elsevier, Amsterdam.
8. Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandin dan peradangan. Arteriosklerosis, Trombosis, dan Biologi Vaskular, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
9. Silpa, SR 2014. Prostaglandin dan jenisnya. PharmaTutor, 2; 31–37.
10. Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Dasar-dasar biokimia - kehidupan pada tingkat molekuler. Wiley, Hoboken.