DISTROFIN: KARAKTERISTIK, STRUKTUR DAN FUNGSI - BIOLOGI - 2025

The distrofin adalah berbentuk batang protein atau batang yang berhubungan dengan membran sel dari tulang, halus dan otot jantung, sel-sel saraf juga hadir dan lainnya organ tubuh manusia.

Ini memiliki fungsi yang mirip dengan protein sitoskeletal lainnya, dan diyakini bekerja terutama pada stabilitas membran serat otot dan pengikatan membran basal ekstraseluler ke sitoskeleton intraseluler.

Struktur molekul Dystrophin (Sumber: Norwood, FL, Sutherland-Smith, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J.; Penulis visualisasi: Pengguna: Astrojan melalui Wikimedia Commons)

Ini dikodekan pada kromosom X, dalam salah satu gen terbesar yang dijelaskan untuk manusia, beberapa di antaranya mutasinya terlibat dalam patologi yang terkait dengan kromosom seks, seperti Duchenne muscular dystrophy (DMD).

Patologi ini adalah kelainan bawaan paling umum kedua di dunia. Ini mempengaruhi satu dari setiap 3.500 pria dan menjadi jelas antara usia 3 dan 5 sebagai pemborosan otot yang dipercepat yang dapat mengurangi masa hidup menjadi tidak lebih dari 20 tahun.

Gen distrofin diisolasi untuk pertama kalinya pada tahun 1986 dan dikarakterisasi menggunakan kloning posisi, yang berarti kemajuan besar bagi genetika molekuler pada masa itu.

karakteristik

Distrofin adalah protein yang sangat beragam yang dikaitkan dengan membran plasma sel otot (sarcolemma) dan dengan sel lain dalam sistem tubuh yang berbeda.

Keragamannya disebabkan oleh proses yang terkait dengan pengaturan ekspresi gen yang mengkodekannya, yang merupakan salah satu gen terbesar yang dijelaskan untuk manusia. Ini karena ia memiliki lebih dari 2,5 juta pasangan basa, yang mewakili sekitar 0,1% genom.

Gen ini sebagian besar diekspresikan dalam sel otot rangka dan jantung dan juga di otak, meskipun pada tingkat yang jauh lebih rendah. Ini terdiri dari sekitar 99% intron, dan wilayah pengkodean diwakili oleh hanya 86 ekson.

Tiga isoform berbeda dari protein ini dikenali yang berasal dari terjemahan pembawa pesan yang ditranskripsikan dari tiga promotor berbeda: satu yang hanya ditemukan di neuron kortikal dan hipokampus, satu lagi di sel Purkinje (juga di otak) , dan yang terakhir di sel otot (rangka dan jantung).

Struktur

Karena gen distrofin dapat "dibaca" dari promotor internal yang berbeda, terdapat isoform berbeda dari protein ini yang tentu saja berukuran berbeda. Berdasarkan hal ini, struktur isoform "penuh" dan "pendek" dijelaskan di bawah ini.

Isoform "utuh" atau "lengkap"

Isoform distrofin "utuh" adalah protein berbentuk batang yang memiliki empat domain esensial (terminal-N, domain pusat, domain kaya sistein, dan domain terminal-C) yang bersama-sama memiliki berat lebih dari 420 kDa dan secara kasar 3.685 residu asam amino.

Domain N-terminal mirip dengan α-aktinin (protein pengikat aktin) dan bisa antara 232 dan 240 asam amino, tergantung pada isoformnya. Domain inti atau batang terdiri dari 25 pengulangan heliks rangkap tiga seperti spektrin dan memiliki sekitar 3000 residu asam amino.

Wilayah C-terminal dari domain pusat, yang terdiri dari domain yang kaya pengulangan sistein, memiliki sekitar 280 residu dan sangat mirip dengan motif pengikatan kalsium yang ada dalam protein seperti kalmodulin, α-aktinin dan β -spektrin. Domain C-terminal protein terdiri dari 420 asam amino.

Isoform "pendek"

Karena gen distrofin memiliki setidaknya empat promotor internal, mungkin terdapat protein dengan panjang berbeda, yang berbeda satu sama lain karena tidak ada domainnya.

Masing-masing promotor internal memiliki ekson pertama unik yang terpisah menjadi ekson 30, 45, 56 dan 63, menghasilkan produk 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) dan 71 kDa (Dp71 ), yang diekspresikan di berbagai wilayah tubuh.

Dp260 diekspresikan di retina dan hidup berdampingan dengan bentuk otak dan otot "penuh". Dp140 ditemukan di otak, retina, dan ginjal, sedangkan Dp116 hanya ditemukan di saraf tepi dewasa dan Dp71 ditemukan di sebagian besar jaringan non-otot.

fitur

Menurut berbagai penulis, distrofin memiliki berbagai fungsi yang tidak hanya menyiratkan keikutsertaannya sebagai protein sitoskeleton.

Stabilitas membran

Fungsi utama distrofin, sebagai molekul yang terkait dengan membran saraf dan sel otot, adalah berinteraksi dengan setidaknya enam protein membran integral yang berbeda, yang dengannya ia mengikat untuk membentuk kompleks distrofin-glikoprotein.

Pembentukan kompleks ini menghasilkan "jembatan" melalui membran sel otot atau sarcolemma dan menghubungkan "secara fleksibel" lamina basal matriks ekstraseluler dengan sitoskeleton internal.

Fungsi kompleks distrofin-glikoprotein dalam menstabilkan membran dan melindungi serat otot dari nekrosis atau kerusakan yang disebabkan oleh kontraksi yang diinduksi dalam jangka waktu lama, yang telah dibuktikan melalui genetik terbalik.

"Stabilisasi" ini sering dilihat sebagai analogi dengan protein serupa yang dikenal sebagai spektrin menyediakan sel seperti sel darah merah yang bersirkulasi dalam darah ketika mereka melewati kapiler sempit.

Transduksi sinyal

Distrofin, atau lebih tepatnya protein kompleks yang dibentuknya dengan glikoprotein di dalam membran, tidak hanya memiliki fungsi struktural, tetapi juga telah ditunjukkan bahwa ia mungkin memiliki beberapa fungsi dalam pensinyalan dan komunikasi sel.

Lokasinya menunjukkan bahwa ia dapat berpartisipasi dalam transmisi ketegangan dari filamen aktin di sarkomer serat otot melalui membran plasma ke matriks ekstraseluler, karena ini secara fisik terkait dengan filamen ini dan dengan ruang ekstraseluler.

Bukti fungsi lain dalam transduksi sinyal telah muncul dari beberapa penelitian yang dilakukan dengan mutan untuk gen distrofin, di mana cacat pada kaskade pensinyalan yang berkaitan dengan kematian sel terprogram atau pertahanan sel diamati.

Referensi

1. Ahn, A., & Kunkel, L. (1993). Keragaman Struktural dan Fungsional dari distrofin. Nature Genetics, 3, 283-291.
2. Dudek, RW (1950). High-Yield Histology (edisi ke-2nd). Philadelphia, Pennsylvania: Lippincott Williams & Wilkins.
3. Ervasti, J., & Campbell, K. (1993). Distrofin dan kerangka membran. Opini Saat Ini dalam Biologi Sel, 5, 85-87.
4. Hoffman, EP, Brown, RH, & Kunkel, LM (1987). Distrofin: Produk Protein dari Duchenne Muscular Dystrophy Locus. Sel, 51, 919-928.
5. Koenig, M., Monaco, A., & Kunkel, L. (1988). Urutan Lengkap Rod-Shaped Cytoskeletal of Dystrophin Protein Memprediksi a. Sel, 53, 219-228.
6. Le, E., Winder, SJ, & Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Dystrophin: Lebih dari sekadar jumlah bagian-bagiannya. Biochimica et Biophysica Acta, 1804 (9), 1713-1722.
7. Cinta, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., & Davies, K. (1993). Dystrophin dan Dystrophin terkait protein: Review studi protein dan RNA. Neuromusc. Disord. , 3 (1), 5–21.
8. Muntoni, F., Torelli, S., & Ferlini, A. (2003). Distrofin dan mutasi: satu gen, beberapa protein, banyak fenotipe. The Lancet Neurology, 2, 731–740.
9. Pasternak, C., Wong, S., & Elson, EL (1995). Fungsi Mekanik Distrofin dalam Sel Otot. Jurnal Biologi Sel, 128 (3), 355-361.
10. Sadoulet-Puccio, HM, & Kunkell, LM (1996). Distrofin dan lsoformnya. Patologi Otak, 6, 25–35.