PENYAKIT CANAVAN: GEJALA, PENYEBAB, PENGOBATAN - NEUROPSIKOLOGI - 2025

The penyakit Canavan adalah kelainan genetik langka yang terjadi karena sel-sel saraf di otak yang rusak dan tidak dapat berkomunikasi satu sama lain . Penyakit ini terdapat pada masyarakat dan kelompok etnis mana pun, meskipun penyakit ini lebih sering terjadi pada populasi Yahudi Ashkenazi dan keturunannya, di mana 1 dari 6.400-13.000 orang terkena. Prevalensi di seluruh dunia tidak diketahui.

Penyakit ini termasuk dalam kelompok leukodystrophies. Kategori ini mencakup semua kelainan genetik di mana selubung mielin yang mengelilingi akson neuron rusak dan, oleh karena itu, ada komunikasi yang buruk antar neuron.

Bentuk paling umum dan, pada saat yang sama, paling serius dari penyakit ini adalah neonatal atau kekanak-kanakan. Bentuk penyakit Canavan ini menyerang anak-anak yang baru lahir atau pada tahun-tahun pertama kehidupan mereka.

Anak-anak yang menderita penyakit ini tidak menunjukkan masalah apa pun selama bulan-bulan pertama kehidupan, tetapi mereka mulai berkembang antara 3 dan 5 bulan. Gejala utamanya adalah karena perkembangan yang kurang baik, dimana anak mengalami gangguan motorik yang membuat mereka tidak bisa berbalik, menoleh atau duduk tanpa penyangga.

Gejala umum lainnya adalah kelemahan otot (hipotonia), perkembangan kepala yang tidak normal (makrosefali), dan mudah tersinggung. Pada tingkat yang lebih rendah, mereka mungkin juga mengalami kesulitan makan, kejang, dan masalah tidur.

Bentuk lain yang kurang umum adalah penyakit Canavan yang dimulai pada masa kanak-kanak atau remaja. Anak-anak dan remaja dengan penyakit ini memiliki masalah dengan perkembangan bahasa dan keterampilan motorik, tetapi masalah ini seringkali sangat ringan sehingga tidak diidentifikasi sebagai gejala penyakit Canavan.

Harapan hidup penderita penyakit Canavan sangat heterogen, sangat bervariasi sesuai dengan waktu timbulnya penyakit.

Anak-anak yang menderita bentuk neonatal atau kekanak-kanakan biasanya hidup hanya beberapa tahun, meskipun beberapa mencapai masa remaja dan sangat sedikit hingga dewasa. Sedangkan mereka yang menderita bentuk remaja memiliki angka harapan hidup yang normal.

Gejala

Ada dua bentuk penyakit Canavan yang dibedakan dengan baik: onset neonatal atau infantil dan onset pada masa kanak-kanak atau remaja pertengahan.

Onset neonatal atau bayi

Gejala penyakit Canavan yang dimulai pada bayi atau masa kanak-kanak sangat parah, biasanya tidak terlihat sampai usia 3-50 bulan, dan termasuk makrosefali, kehilangan kontrol motorik kepala, dan defisit perkembangan. Defisit perkembangan menjadi lebih jelas seiring bertambahnya usia anak.

Gejala yang paling parah adalah yang berhubungan dengan masalah motorik, karena anak tidak dapat duduk atau berdiri tanpa penyangga, berjalan atau berbicara. Ketika mereka semakin tua, hipotonia dapat menyebabkan spastisitas.

Meskipun mereka memiliki semua masalah motorik ini, mereka dapat belajar berinteraksi secara sosial, tersenyum, menunjuk ke objek …

Beberapa anak juga menderita atrofi optik, yang menyebabkan masalah penglihatan, meskipun mereka masih dapat mengidentifikasi objek secara visual.

Saat gejala berkembang, mereka menjadi lebih buruk, menyebabkan kesulitan tidur, kejang, dan kesulitan makan. Anak menjadi sangat bergantung, membutuhkan bantuan untuk melaksanakan tugas apa pun.

Angka harapan hidup anak-anak ini cukup pendek, sebagian besar meninggal dalam beberapa tahun, meskipun ada juga yang hidup sampai remaja atau dewasa.

Masa kecil atau remaja pertengahan

Penyakit Canavan yang timbul pada masa kanak-kanak atau remaja lebih ringan dari yang sebelumnya. Gejala berupa kesulitan dalam perkembangan verbal dan motorik.

Meskipun biasanya sangat ringan sehingga tidak teridentifikasi sebagai gejala penyakit Canavan, penyakit ini biasanya didiagnosis setelah melakukan urinalisis, karena salah satu penanda adalah konsentrasi tinggi asam aspartat N-asetil (NAA). di dalam urin.

Penyebab

Penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada gen yang disebut ASPA. Gen inilah yang mengontrol enzim aspartoacylase, yang bertanggung jawab untuk mendegradasi molekul NAA.

Mutasi gen ASPA menyebabkan aspartoacylase berkurang keefektifannya, sehingga tidak cukup mendegradasi molekul NAA dan akan terjadi konsentrasi zat ini yang tinggi. Semakin awal mutasi ini terjadi, semakin buruk efeknya.

Meskipun fungsi molekul NAA tidak dipahami dengan baik, tampaknya mereka terlibat dalam pengangkutan molekul air melalui neuron dan, kelebihan zat ini, mencegah pembentukan mielin baru dan menghancurkan yang sudah ada. Hal ini menyebabkan koneksi antar neuron tidak berfungsi dengan baik dan otak tidak dapat berkembang secara normal.

Lebih lanjut, penyakit ini dapat diturunkan secara resesif autosom. Jadi, jika setiap anggota pasangan adalah pembawa varian patogen dari gen ASPA dan mereka memutuskan untuk memiliki anak, mereka cenderung:

• Anak tersebut memiliki penyakit pada 25% kasus.
• Pada 50% kasus, anak tersebut menjadi karier, tetapi tidak ada masalah.
• Anak itu bahkan bukan pembawa 25%.

Sangat penting bagi individu yang termasuk dalam populasi yang berisiko, dalam hal ini keturunan Yahudi Ashkenazi, menjalani analisis genetik untuk memeriksa apakah mereka membawa gen ASPA sebelum memiliki anak.

Pengobatan

Perawatan tergantung pada bentuk penyakit dan gejala yang muncul pada setiap individu.

Perawatan untuk penyakit Canavan neonatal atau bayi

Saat ini tidak ada obat untuk penyakit Canavan, jadi terapi yang tersedia berfokus pada peningkatan kualitas hidup pasien dengan mendukung, memberi nutrisi dan melembabkan, serta mencegah dan mengobati infeksi.

Anak-anak dianjurkan menerima perawatan fisioterapi untuk memperbaiki postur dan keterampilan motorik mereka, untuk menghindari dan mengobati masalah kontraktur dan otot, seperti tukak tekan. Mereka juga dapat berpartisipasi dalam program terapeutik dan pendidikan untuk meningkatkan keterampilan komunikasi mereka.

Perawatan dengan obat-obatan termasuk obat antiepilepsi (AED) jika anak mengalami kejang, acetazolamide (nama ^merek Diamox ^® ) untuk mengurangi tekanan intrakranial, dan suntikan toksin botulinum (Botox ^® ) untuk mengobati spastisitas jika ada.

Diperlukan tindak lanjut setiap 6 bulan untuk memeriksa keadaan anak dan bagaimana perkembangannya.

Pengobatan untuk penyakit Canavan pada masa kanak-kanak atau remaja

Orang yang menderita bentuk penyakit ini mengalami gejala yang jauh lebih ringan, sehingga mereka biasanya hanya membutuhkan terapi untuk meningkatkan bahasa atau program pendidikan khusus. Mereka tidak membutuhkan obat apapun.

Dianjurkan untuk memantau kondisi anak setiap tahun.

Terapi pengobatan baru

Kemanjuran terapi lain saat ini sedang dipelajari pada model manusia dan hewan.

Studi manusia

- Vektor non viral

Kemanjuran transplantasi genetik ke otak anak-anak dengan penyakit Canavan sedang diselidiki, menggunakan vektor non-virus.

Hasil pertama menunjukkan bahwa jenis transplantasi ini dapat ditoleransi dengan baik oleh anak-anak dan menyebabkan beberapa perubahan biokimia, radiologis dan metabolik, tetapi tidak berguna untuk menyembuhkan penyakit, sehingga tes masih dilakukan (Leone et al 2000, Janson et al. hingga 2002).

- Vektor VAAV2

McPhee dkk. (2006) sedang melakukan penelitian di mana gen ASPA yang sehat ditransplantasikan ke berbagai tempat di tubuh anak-anak, menggunakan AAV2 sebagai vektor. Dalam salah satu tes yang diikuti 10 anak sukarelawan. Tiga di antaranya transplantasi bekerja dan menetralkan antibodi mereka, tetapi tidak ada anak yang membaik.

- Litium sitrat

Lithium citrate dapat menurunkan tingkat konsentrasi NAA di otak, itulah sebabnya Assadi et al. (2010) memutuskan untuk melakukan percobaan di mana mereka memberikan lithium sitrat kepada 6 orang dengan penyakit Canavan selama 60 hari.

Tingkat konsentrasi NAA ditemukan di basal ganglia dan di substansia alba lobus frontal, meskipun tidak ada perbaikan klinis yang ditemukan.

- Gliserol triasetat

Kurangnya enzim aspartoacylase menyebabkan rendahnya kadar asetat di otak, sehingga Mahavarao dan timnya (2009) memutuskan untuk memberikan gliserol triasetat kepada dua pasien dengan penyakit Canaval untuk meningkatkan kadar asetat mereka dan melihat apakah itu meningkat. juga tingkat aspartoacylase.

Senyawa tersebut dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien, meskipun tidak ditemukan perbaikan klinis. Mereka saat ini sedang melakukan uji coba dengan menggunakan gliserol triasetat dalam jumlah yang lebih besar.

Studi hewan

Salah satu cara untuk membuat model hewan yang merepresentasikan suatu penyakit adalah dengan membuat hewan knock out. Hewan ini, biasanya tikus, dimodifikasi secara genetik untuk menghilangkan atau mengubah gen yang diubah dalam penyakit. Dalam hal ini gen yang dimodifikasi adalah gen ASPA.

Model hewan digunakan untuk lebih memahami penyakit, mempelajari korelasi biologisnya, dan memverifikasi kemanjuran pengobatan baru.

Matalon dkk. (2003) menggunakan tikus knockout untuk menguji efektivitas terapi gen dengan AAV2 sebagai vektor. Mereka menemukan bahwa perbaikan telah terjadi pada selubung mielin, tetapi hanya di beberapa bagian, bukan di seluruh otak.

Tim Surendran bekerja sama dengan Genzyme Corporation (2004), menguji pengobatan transplantasi sel induk. Mereka menemukan bahwa oligodendrosit baru telah diproduksi, tetapi tidak cukup untuk memulihkan semua selubung mielin.

Tim lain menguji terapi yang terdiri dari mengganti enzim asparthoacyclase yang tidak berfungsi dengan yang baru yang disuntikkan ke peritoneum tikus knockout.

Hasil jangka pendek menunjukkan bahwa enzim mampu melewati sawar darah-otak (mencapai tujuannya) dan mampu secara signifikan menurunkan kadar NAA di otak. Meskipun hasil ini menjanjikan, studi longitudinal diperlukan untuk memverifikasi efek jangka panjang (Zano et al., 2011).

Diagnosa

Tanda pertama yang mengingatkan dokter bahwa ada sesuatu yang salah adalah tanda fisik, terutama hipotonia dan makrosefali.

Biasanya, jika tanda-tanda ini diamati, studi neurouimaging biasanya dilakukan pada anak untuk memeriksa tanda-tanda leukodistrofi, seperti kepadatan materi putih yang lebih rendah. Perlu dicatat bahwa tes ini kurang efektif pada anak-anak dengan penyakit Canavan yang dimulai pada masa kanak-kanak atau remaja.

Setelah anak ditemukan menderita leukodistrofi, tes yang lebih spesifik dilakukan untuk menyingkirkan penyakit lain, termasuk:

• Periksa level NAA dengan:
  • Analisa urin.
  • Menganalisis cairan ketuban (jika anak belum lahir).
• Periksa aktivitas enzim asiklase aspartat dengan:
  • Kultur sel kulit untuk memeriksa kadar fibroblast (meski tes ini tidak bisa diandalkan).
  • Kadar enzim ini dalam sel darah putih dan trombosit.
  • Amniosit (sel janin) jika anak belum lahir.

Langkah terakhir untuk memastikan penyakit tersebut adalah dengan melakukan studi genetik sebagai berikut:

1. Ini diperiksa apakah ada beberapa varian patogenik dari gen ASPA (yang paling dikenal adalah p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter dan p.Ala305Glu).
2. Jika hanya satu dari varian ini atau tidak ada, analisis pengurutan dilakukan.
3. Jika hanya satu varian atau tidak ada yang ditemukan dalam analisis pengurutan, analisis duplikasi dan penghapusan dilakukan.

Referensi

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Litium sitrat mengurangi aspartat N-asetil intra-serebral yang berlebihan pada penyakit Canavan. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Penyakit Canavan. Dalam R. Pagon, M. Adam, & H. Ardinger, GeneReviews (p. Internet). Seattle: Universitas Washington.
4. Institut Kesehatan Nasional, NIH. (21 Juni 2016). Penyakit Canavan. Diperoleh dari Referensi Rumah Genetika.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modifikasi aspartoacylase untuk penggunaan potensial dalam terapi penggantian enzim untuk pengobatan penyakit Canavan. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.