CALMODULIN: STRUKTUR, FUNGSI DAN MEKANISME KERJA - BIOLOGI - 2024

Calmodulin adalah istilah yang berarti "protein termodulasi kalsium" dan mengacu pada protein intraseluler kecil yang memiliki sifat mengikat ion kalsium (Ca ++) dan memediasi banyak tindakan intraselulernya. Asal kata tersebut berasal dari kombinasi kata bahasa Inggris 'kalsium', 'termodulasi' dan 'protein' yang bila disatukan, diturunkan dalam CAL cium MODUL ated prote IN .

Di antara unsur-unsur mineral yang menjadi bagian dari penyusun organisme hewan, kalsium, diikuti oleh fosfor, adalah yang paling melimpah, karena tulang dibentuk oleh pengendapan dalam matriksnya sejumlah besar garam mineral. terbentuk dari ion ini.

Skema kalmodulin dan situs pengikat kalsiumnya (Sumber: PDB via Wikimedia Commons)

Tentu saja, garam mineral kalsium ini penting untuk pembentukan dan konformasi sistem kerangka vertebrata, tetapi bentuk kalsium yang terionisasi (Ca ++) dalam larutan dalam cairan tubuh yang memperoleh kepentingan fisiologis yang relevan untuk kehidupan hewan. organisme.

Kation ini, dengan dua muatan listrik positif berlebih dalam strukturnya, dapat bertindak sebagai pengangkut arus dengan bergerak melalui membran sel dan mengubah tingkat potensial listriknya di banyak sel tubuh yang bersemangat, terutama di otot jantung.

Tetapi relevansi fisiologis yang lebih besar adalah kenyataan bahwa banyak reaksi pengaturan seluler yang dipicu oleh rangsangan eksternal, seperti neurotransmiter, hormon, atau faktor fisik atau biokimia lainnya, adalah spesies kaskade metabolik di mana beberapa protein secara berurutan berpartisipasi, beberapa di antaranya adalah enzim yang membutuhkan kalsium untuk aktivasi atau inaktivasinya.

Kemudian dikatakan dalam kasus ini bahwa kalsium bertindak sebagai pembawa pesan kedua dalam kaskade metabolik yang ditakdirkan untuk memiliki hasil akhir yang akan seperti respons seluler yang diperlukan untuk memenuhi kebutuhan yang terdeteksi pada tingkat yang berbeda dari sel itu sendiri, dan itu membutuhkan miliknya jawaban khusus itu.

Kalsium dapat bekerja secara langsung pada target biokimianya untuk mempengaruhi aktivitasnya, tetapi sering membutuhkan partisipasi protein yang harus diikat untuk memberikan efeknya pada protein yang akan dimodifikasi. Calmodulin adalah salah satu protein mediator tersebut.

Struktur

Calmodulin, sangat banyak ditemukan, karena diekspresikan di hampir semua jenis sel organisme eukariotik, adalah protein asam kecil dengan berat molekul sekitar 17 kDa, yang strukturnya sangat terkonservasi di antara spesies.

Ini adalah protein monomer, yaitu terdiri dari rantai polipeptida tunggal, yang pada ujung terminalnya mengambil bentuk domain globular yang dihubungkan oleh alfa heliks. Setiap domain bola memiliki dua motif yang dikenal sebagai tangan EF (tangan EF) yang khas untuk protein pengikat kalsium.

Calmodulin terikat pada empat ion kalsium (Sumber: Webridge via Wikimedia Commons)

Motif topologi "tangan EF" ini mewakili sejenis struktur supersecondary; Mereka terhubung satu sama lain, di setiap domain globular, oleh wilayah yang sangat fleksibel dan di masing-masing wilayah terdapat tempat pengikatan untuk Ca ++, yang menghasilkan total 4 situs untuk setiap molekul kalmodulin.

Pengikatan ion kalsium bermuatan positif dimungkinkan dengan adanya residu asam amino dengan rantai samping bermuatan negatif di situs pengikatan kalsium kalmodulin. Residu ini terdiri dari tiga aspartat dan satu glutamat.

Fungsi kalmodulin

Semua fungsi yang diketahui sejauh ini untuk kalmodulin dibingkai dalam sekelompok tindakan yang dipromosikan oleh peningkatan kalsium sitosol yang dihasilkan oleh masuknya dari ruang ekstraseluler atau keluarnya dari endapan intraseluler: mitokondria dan retikulum endoplasma.

Banyak aksi kalsium yang dilakukan oleh ion ini yang bekerja langsung pada protein targetnya, yang bisa dari berbagai jenis dan fungsi. Beberapa protein ini tidak dapat dipengaruhi secara langsung, tetapi membutuhkan kalsium untuk mengikat kalmodulin dan kompleks inilah yang bekerja pada protein yang dipengaruhi oleh ion.

Protein target ini dikatakan bergantung pada kalsium-kalmodulin dan mencakup lusinan enzim, seperti protein kinase, protein fosfatase, siklase nukleotida, dan fosfodiesterase; semua terlibat dalam sejumlah fungsi fisiologis termasuk:

- Metabolisme

- Pengangkutan partikel

- Mobilitas visceral

- Sekresi zat

- Pembuahan ovula

- Ekspresi genetik

- Proliferasi sel

- Integritas struktural sel

- Komunikasi antar sel, dll.

Di antara protein kinase yang bergantung pada kalmodulin, berikut ini disebutkan: myosin light chain kinase (MLCK), fosforilase kinase, dan Ca ++ / kalmodulin kinase I, II dan III.

Jadi, informasi yang dikodekan oleh sinyal kalsium (peningkatan atau penurunan konsentrasi intraselulernya) "diterjemahkan" oleh protein ini dan protein pengikat kalsium lainnya, yang mengubah sinyal menjadi perubahan biokimia; dengan kata lain, kalmodulin adalah protein perantara dalam proses pensinyalan yang bergantung pada kalsium.

Mekanisme aksi

Calmodulin adalah protein yang sangat serbaguna, karena protein "target" -nya sangat beragam dalam bentuk, urutan, ukuran, dan fungsi. Karena ia adalah protein yang berfungsi sebagai "sensor" untuk ion kalsium, mekanisme kerjanya bergantung pada perubahan yang diinduksi dalam struktur dan / atau konformasi setelah ia mengikat empat ion ini.

Mekanisme kerjanya dapat dicontohkan dengan meninjau secara singkat partisipasinya dalam beberapa proses fisiologis seperti kontraksi otot polos viseral dan adaptasi terhadap bau yang diderita oleh sel rambut mukosa penciuman di hidung.

Calmodulin dan kontraksi otot polos

Struktur jembatan silang myosin 1A dan kalmodulin di bundel aktin mikrovili. Sumber: Jeffrey W. Brown, C. James McKnight

Kontraksi otot rangka dan jantung dipicu ketika peningkatan Ca ++ sitosol mencapai di atas 10-6 mol / l dan ion ini berikatan dengan troponin C, yang mengalami perubahan alosterik yang mempengaruhi tropomiosin. Pada gilirannya, tropomiosin bergerak, mengekspos situs pengikatan miosinnya pada aktin, menyebabkan proses kontraktil menyala.

Troponin C tidak ada di otot polos, dan peningkatan Ca ++ di atas level yang ditunjukkan mendorong pengikatannya dengan kalmodulin. Kompleks Ca-kalmodulin mengaktifkan myosin light chain kinase (MLCK), yang pada gilirannya memfosforilasi rantai ringan ini, mengaktifkan miosin, dan memicu proses kontraktil.

Peningkatan Ca ++ terjadi melalui masuknya dari luar atau keluar dari retikulum sarkoplasma oleh aksi inositol trifosfat (IP3) yang dilepaskan oleh fosfolipase C dalam kaskade yang diaktifkan oleh reseptor yang digabungkan dengan protein Gq. Relaksasi terjadi ketika Ca ++, melalui aksi transporter, dikeluarkan dari sitosol dan kembali ke tempat asalnya.

Perbedaan penting antara kedua jenis kontraksi ini adalah bahwa pada otot lurik (jantung dan rangka) Ca ++ menginduksi perubahan alosterik dengan mengikat protein, troponin, sedangkan pada otot polos perubahan yang dihasilkan oleh Ca-kalmodulin bersifat kovalen dan menyiratkan fosforilasi miosin.

Oleh karena itu, setelah aksi Ca ++ berakhir, partisipasi enzim lain diperlukan untuk menghilangkan fosfat yang ditambahkan oleh kinase. Enzim baru ini adalah myosin light chain phosphatase (MLCP) yang aktivitasnya tidak bergantung pada kalmodulin, tetapi diatur oleh jalur lain.

Pada kenyataannya, proses kontraktil otot polos tidak berhenti sama sekali, tetapi tingkat kontraksi tetap pada tingkat menengah sebagai akibat dari keseimbangan kerja kedua enzim, MLCK dikendalikan oleh Ca ++ dan kalmodulin, dan MLCP yang diberikan. kontrol regulasi lainnya.

Adaptasi dalam sensor penciuman

Sensasi bau dipicu ketika reseptor olfaktorius yang terletak di silia sel yang terletak di permukaan mukosa olfaktorius diaktifkan.

Reseptor ini digabungkan dengan protein G heterotrimerik yang dikenal sebagai "Golf" (protein G olfaktorius), yang memiliki tiga subunit: "αolf", "ß" dan "γ".

Ketika reseptor penciuman diaktifkan sebagai respons terhadap bau, subunit protein ini berdisosiasi dan subunit "αolf" mengaktifkan enzim adenil siklase, menghasilkan siklik adenosin monofosfat (cAMP).

CAMP mengaktifkan saluran seperti CNG (diaktivasi oleh nukleotida siklik) untuk kalsium dan natrium. Ion-ion ini masuk ke dalam sel, mendepolarisasi dan menyebabkan permulaan potensial aksi yang frekuensinya akan menentukan intensitas bau.

Kalsium yang masuk, yang cenderung mendepolarisasi sel, memiliki efek antagonis dari umpan balik negatif, kemudian, dengan mengikat kalmodulin dan di antara mereka menutup saluran dan menghilangkan stimulus depolarisasi, meskipun rangsangan bau tetap ada. . Ini disebut pencocokan sensor.

Calmodulin pada tumbuhan

Tanaman juga merespon perbedaan konsentrasi ion kalsium intraseluler dengan menggunakan protein kalmodulin. Dalam organisme ini, kalmodulin berbagi banyak karakteristik struktural dan fungsional dengan hewan dan ragi, meskipun mereka berbeda dalam beberapa aspek fungsional.

Misalnya, kalmodulin pada tumbuhan mengikat urutan peptida pendek dalam protein targetnya, menyebabkan perubahan struktural yang mengubah aktivitasnya sebagai respons terhadap variasi internal kalsium.

Sejauh mana proses pengendalian kalmodulin yang dianalogikan dengan yang terjadi pada hewan pada tumbuhan masih menjadi bahan diskusi saat ini.

Referensi

1. Brenner B: Musculatur, dalam: Physiologie, edisi ke-6; R Klinke et al (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
2. Ganong WF: Cellular & Molecular Basis of Medical Physiology, dalam: Review of Medical Physiology, edisi ke-25. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
3. Guyton AC, Hall JE: Pengantar endokrinologi, dalam: Buku Teks Fisiologi Medis, edisi ke-13, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Kaup UB, Müller F: Olfactorisches System, Dalam: Physiologie, 4th ed; P Deetjen et al (eds). München, Elsevier GmbH, Urban & Fischer, 2005.
5. Korbmacher C, Greger R, Brenner B, Silbernagl S: Die Zelle als Grundbaustein, dalam: Physiologie, edisi ke-6; R Klinke et al (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Zielinski, RE (1998). Protein pengikat kalmodulin dan kalmodulin pada tumbuhan. Review tahunan biologi tanaman, 49 (1), 697-725.